细胞生物学/线粒体与疾病

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线粒体与细胞的能量转换 - 线粒体的基本特征 - 细胞呼吸与能量转换 - 线粒体与疾病
线粒体通过合成ATP而为细胞提供能量,调节细胞质的氧化-还原(redox)状态,也是细胞内氧自由基产生的主要来源,后者则与细胞的许多生命活动有关。因此维持线粒体结构与功能的正常,对于细胞的生命活动至关重要。而在特定条件下线粒体与疾病的发生有着密切的关系,一方面是疾病状态下线粒体作为细胞病变的一部分,是疾病在细胞水平上的一种表现形式;另一方面线粒体作为疾病发生的主要动因,是疾病发生的关键,主要表现为mtDNA突变导致细胞结构和功能异常。

疾病过程中的线粒体变化[编辑]

线粒体对外界环境因素的变化很敏感,一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入(中毒)、病毒入侵(感染)等情况下,线粒体亦可发生肿胀甚至破裂,肿胀后的体积有的比正常体积大3~4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中,线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体;细胞缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等;坏血病患者的病变组织中有时也可见2~3个线粒体融合成1个大的线粒体的现象,称为线粒体球;一些细胞病变时,可看到线粒体中累积大噩的脂肪或蛋白质,有时可见线粒体基质颗粒大量增加,这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡;如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化,从而导致功能上的改变;钡化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递,造成生物氧化中断、细胞死亡;随着年龄的增 长,线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下,线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一,成为分子细胞病理学检查的重要依据。

mtDNA突变与疾病[编辑]

线粒体含有自身独特的环状DNA, 但其DNA是裸露的,易发生突变且很少能修复;同时线粒体功能的完善还依赖于细胞核和细胞质的协调。当突变线粒体DNA进行异常复制时,机体的免疫系统并不能对此予以识别和阻止,于是细胞为了将突变的线粒体迅速分散到子细胞中去,即以加快分裂的方式对抗这种状态,以减轻对细胞的损害,但持续的损害将最终导致疾病的发生。这类以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的疾病常称为线粒体疾病(mitochondrial disorders)。
线粒体疾病主要影响神经、肌肉系统,所以有时也统称为线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy), 但不同的疾病,或同一疾病不同的个体都有不同的临床表现。由于受精卵中绝大多数的线粒体都来自于卵子细胞,由线粒体DNA突变引起的线粒体遗传性疾病在遗传方式上表现出明显的母系遗传特征。目前,mtDNA全序列已经被弄清楚,利用现代生物学技术可以使线粒体疾病得到明确诊断。

线粒体融合和分裂异常相关的疾病[编辑]

线粒体融合和分裂异常或者编码参与线粒体融合和分裂蛋白的基因发生突变,就可能导致疾病的发生。如参与线粒体分裂的Drpl基因发生突变时,导致婴儿出生后大脑发育障碍,视神经萎缩同时并伴有其他一些严重的并发症。当线粒体分裂被扰乱时,会导致一些常见的线粒体功能失常,如线粒体膜电位缺失,ROS增高以及线粒体DNA丢失等。而介导细胞融合的蛋白Opal和Mfn2的突变会引起Kjer病(常染色体显性视神经萎缩症)和2A型胖骨肌萎缩症。因此,细胞内线粒体不断进行的融合和分裂并保持动态平衡对维持细胞的正常生命活动具有重要的意义。

线粒体疾病的治疗[编辑]

线粒体疾病的治疗尚待突破。目前线粒体疾病治疗的基本措施包括:补充疗法、选择疗法和基因疗法。所谓补充疗法是给患者添加呼吸链所需的辅酶,目前运用较广泛的是辅酶Q, 其在线粒体脑肌病(Kearns-Sayre syndrome)、心肌病及其他呼吸链复合物缺陷的线粒体病的治疗中都有一定作用,同时在对缓解与衰老有关的氧化/抗氧化平衡异常也发挥了功效。另外,辅酶Q、L-肉胆碱、抗坏血酸 (维生素C)、2-甲基萘醌(维生素K3)和二氯乙酰酸也能暂时缓解部分线粒体病的症状。所谓选择疗法是选用一些能促进细胞排斥突变线粒体的药物对患者进行治疗以增加异质体细胞中正常线粒体的比例,从而将细胞的氧化磷酸化水平升高至阈值以上。一种可能的药物是氯霉素,作为ATP合成酶的抑制剂,连续低剂量使用此药能促进对缺陷线粒体的排斥。所谓线粒体基因治疗是将正常的线粒体基因转入患者体内以替代缺陷mtDNA发挥作用。现在认为有3种线粒体基因治疗方法可行,即胞质mtDNA表达法、线粒体转染法和异质性细胞正选择法。