细胞生物学/细胞膜异常与疾病

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细胞膜与物质的穿膜运输 - 细胞膜的化学组成与生物学特性 - 小分子物质和离子的穿膜运输 - 大分子和颗粒物质的穿膜运输 - 细胞膜异常与疾病
细胞膜是维持细胞内环境稳定,进行多种生命活动和保持与环境协调的重要结构。只有细胞的结构和功能正常,细胞才能进行物质运输、代谢、能量转化、信息传递和运动等基本功能活动。膜结构成分的改变和功能异常,往往会导致细胞乃至机体功能紊乱并引起疾病的发生。下面介绍几种与载体蛋白、离子通道和膜受体异常相关的疾病。

载体蛋白异常与疾病[编辑]

  1. 胱氨酸尿症是载体蛋白异常性疾病 胱氨酸尿症(cystinuria)是一种遗传性肾小管膜转运异常疾病,由于肾小管重吸收胱氨酸减少,尿中含量增加引起尿路中胱氨酸结石形成。目前了解到,近端肾小管上皮细胞上的rBAT和BAT1蛋白是参与转运胱氨酸及二氨基氨基酸(赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸)的载体蛋白,当编码这两种蛋白的基因(SLC3A1SLC7A9 )发生突变时引起载体蛋白缺陷,出现肾小管对原尿中这四种氨基酸重吸收障碍,患者尿中这些氨基酸水平增高而在血液中低于正常值。这四种氨基酸中只有胱氨酸不易溶于水(在pH5~7 时,尿中胱氨酸饱和度为0.3 ~0.4g/L), 当患者尿中出现大量胱氨酸超过其饱和度时,胱氨酸从尿液中结晶析出,形成尿路结石。同时这种患者小肠黏膜上皮细胞的主动转运机制可能也有类似缺陷,但这种吸收和转运缺陷一般不造成营养不良,而是以肾结石引起的肾功能损伤为主。

2、肾性糖尿是葡萄糖载体蛋白异常性疾病 肾性糖尿(renal glycosuria)是由于肾小管上皮细胞葡萄糖重吸收障碍,引起在血糖正常情况下尿中出现葡萄糖。正常情况下葡萄糖经肾小球滤出后,绝大部分在近端肾小管经钠驱动葡萄糖载体蛋白重吸收。患者由于肾小管上皮细胞膜上这种转运葡萄糖的载体蛋白功能缺陷,致使葡萄糖的重吸收障碍引起糖尿。正常人在近端肾小管重吸收葡萄糖的最大量是250mg~350mg/min, 当这种重吸收功能降低时就会出现肾性糖尿。

ABC转运体蛋白异常与疾病[编辑]

目前发现一些严重的遗传性疾病是由编码ABC转运体蛋白基因突变所引起,其中囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)是目前研究最清楚的ABC转运体蛋白相关常染色体隐性遗传病。CF患者由于大量黏液阻塞外分泌腺,引起慢性阻塞性肺部疾病和胰腺功能不全,主要表现为慢性咳嗽、大量黏痰及反复发作的难治性肺部感染;胰腺外分泌不足、长期慢性腹泻吸收不良综合征;汗液高盐为主要特征。在高加索人群,发病率约为1/2500。在北欧,致病基因携带者比例为1/25。CF患者在东方人中见。
囊性纤维化是由囊性纤维化穿膜转导调节因子(CFTR)基因突变引起的。CFTR在结构上属于ABC转运体家族成员,但确是一种受cAMP棚节的氯离子通道,广泛表达于呼吸道、胰腺、胃肠道、汗腺和唾液腺等多种分泌型和吸收型细胞的顶部质膜上。与一般的氯离子通道不同,CFTR的激活是在cAMP介导下发生磷酸化,引起通道开放,每分钟向胞外转运约106个Cl-。作为氯离子跨上皮转运的通道,CFTR调节Cl-的转运速度,并通过对其他离子通道的调节作用,参与决定这些部位盐的转运、液体的流动和离子浓度。CF患者中约70%出现ΔF508型基因突变,表现为CFTR第508为氨基酸苯丙氨酸缺失。这种缺失导致蛋白质折叠错误出现异常结构,变异的蛋白质有的滞留在内质网很快被降解,不能到达上皮细胞膜表面;有的即使能与细胞膜结合,其半衰期也比野生型短很多,而且在膜上变异的CFTR不易激活。有的CF患者的质膜上完全缺失CFTR,导致病情非常严重。C门R出现功能障碍,一方面导致Cl-向细胞外转运减少,另一方面使上皮Na+通道(epithelial Na+ channel, ENaC)活性增强,促进了Na+的过度吸收, 从而伴随水的过度吸收。这样就造成呼吸道表面黏液水化不足黏度增大,纤毛摆动困难不能向外排除分泌物,易引发黏液阻塞性细菌感染。胰腺、胆管、肠等细胞也存在类似的机制,因而产生相应的临床症状。

膜受体异常与疾病[编辑]

膜受体除在信号转导过程中起重要作用外,有些在穿膜物质转运中也是不可缺少的,膜受体异常会引起被转运物质积累,导致相应疾病发生。
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesteremia)是一种常染色体显性遗传病,患者编码LDL受体的基因发生突变,出现LDL受体异常。由于细胞不能摄取LDL颗粒,引起血胆固醇浓度升高,患者会过早发生动脉粥样硬化和冠心病。LDL受体异常主要包括受体缺乏或受体结构异常。有的患者合成的LDL受体数目减少,如重型纯合子患者LDL受体只有正常人的3.6%, 他们的血胆固醇含量比正常人高6~10倍,常在20岁前后出现动脉粥样硬化。轻型杂合子患者受体数目只有正常人的1/2, 可能在40岁前后发生动脉粥样硬化、冠心病。也有一些患者LDL受体数目正常,但与LDL结合部位有缺陷,不能与LDL结合;或者受体与有被小窝结合部位缺陷,不能被固定在有被小窝处,如受体胞质结构域中807位正常的酪氨酸被半胱氨酸替代,这种单个氨基酸序列的改变使受体失去了定位于有被小窝的能力;有的受体与LDL结合、内移均正常,但在内体中不能与LDL分离,一同被溶酶体酶降解而不能再循环到细胞膜上。这些都会造成LDL受体介导的胞吞障碍,出现持续的高胆固醇血症。