藥物化學/阿茲海默氏症/BACE1 抑制劑

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BACE1 簡介[编辑]

  • BACE1 是 type 1 transmembrane protein，與 BACE1 的 homolog-BACE2 同屬 aspartic protease 家族
  • BACE1 與 BACE2 的胺基酸序列相似度達 64%，但 active site 高度相似，在藥物設計上常有選擇性問題
    • BACE1 分佈在腦與胰臟，BACE2 多分佈在周邊組織，其中腎臟表現量最高

阿茲海默氏症[编辑]

Aβ 的前身是 Aβ precursor protein （簡稱 APP），APP 的結構上有 Aβ domain，APP 主要存在於突觸中，其功能目前仍不清楚，可能與神經可塑性有關。在人體中，Aβ 的代謝有兩種途徑：Non-amyloidogenic 與 amyloidogenic pathway。正常情況下，多數 APP 會經由 Non-amyloidogenic pathway 代謝，先被 α-secretase 作用在 Aβ domain 中間，產生 APPs-α 與 C83，再經由 γ-secretase 切成 p3 和 C59；然而在 amyloidogenic pathway，APP 主要被 BACE1 切成 APPs-β 和 C99，再由 γ-secretase 切出會導致阿茲海默氏症的 Aβ。由於 γ-secretase 的專一性不高，會產生不同氨基酸長度的 Aβ，其中氨基酸長度 40 的 Aβ（又稱為 Aβ40）在阿茲海默氏症患者的比例最高，而 Aβ42 的毒性最大。

在正常情況下，人體產生的 Aβ 會被 astrocyte, microglia 與 macrophage 清除，平均半衰期約為 9 小時，但在阿茲海默氏症中，可能這三種細胞對 Aβ 的清除率下降，亦或 BACE1 的表現量或活性大增，導致 Aβ 聚積在大腦裡，這些 Aβ 會聚集成纖維，然後這些纖維再凝聚成 plaque，plaque 會誘導 tau 蛋白凝聚，凝聚在一起的 tau 會從損壞的神經細胞釋放出去並被正常的神經細胞吸收，然後導致 tau 損壞，最終使神經細胞死亡。Aβ 也會跟很多神經受體結合，影響正常的神經細胞。

BACE1 抑制劑[编辑]

到目前為止（2021年），總共有五個藥物進入到第三期人體試驗，但很不幸地沒有一個三期試驗成功，即目前沒有一個 BACE1 抑制劑被 FDA 核准

  • 化合物 6, 7, 8 與 10 因為在臨床上看不出顯著療效，或是療效沒到預期的 end point，儘管這四個藥物在細胞、動物，甚至人體試驗上都能觀察到 Aβ 明顯下降
  • 化合物 2, 5, 與 9 都因為在試驗中發現肝毒性而終止（化合物 2 失敗原因是從實驗結果推論，Roche 並無官方說明）
  • 化合物 1 因為有視網膜毒性而終止
  • 化合物 3 因為會造成 QT 延長而終止
  • 化合物 4 因為會對認知功能造成嚴重影響而終止

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BACE1 抑制劑之藥物設計[编辑]

BACE1 抑制劑之發展挑戰[编辑]

療效不佳[编辑]

大部分 BACE1 臨床失敗都是因為療效不如預期，儘管在細胞、動物與人體實驗上都發現 Aβ 和 plaque 明顯下降，以下是可能的原因：

  • 阿茲海默氏症的病理機轉仍未完全瞭解，可能前面所述的病理機轉只是其中一個環節，並非真正的原因，所以抑制 BACE1 只是治標不治本
  • 臨床試驗收案的受試者都是偏晚期的阿茲海默氏症，他們神經受損的程度已經到不可逆轉的地步，即便吃藥也無法逆轉，而且 BACE1 抑制劑是要降低 Aβ 的產生，這些患者可能在症狀出現之前數時間就有 Aβ 累積，直到症狀出現時使用 BACE1 抑制劑已經沒什麼太大的幫助

認知功能[编辑]

大部分 BACE1 抑制劑都對認知功能有負面影響，但只有一個藥物是因為這個原因而試驗終止，會造成此影響的原因仍未知，目前主流的解釋有：

  • BACE1 的受質不只有 APP，BACE1 有很多種受質，在腦裡各扮演不同的功能與角色，像是 NRG1, SEZ6 和 CHL1 等等，可能是因為抑制 BACE1 而影響到其他受質參與的功能，進而影響 cognitive
  • 藥物抑制 BACE2，因為 BACE2 的功能仍不明瞭，很多藥廠在早期開發藥物時不會特別注意藥物選擇性問題，使很多藥物對 BACE1 和 BACE2 都有抑制效果，或許 BACE2 在大腦裡也有不可呼略的功能

肝毒性[编辑]

可能是因為在人體中代謝出有毒的代謝物，但目前（2021 年）沒有文獻鑑定是哪個代謝物造成肝毒性

心臟毒性[编辑]

因為藥物抑制 hERG 離子通道，導致 QT 延長

眼睛毒性[编辑]

  • 因為藥物抑制 Cathepsin（簡稱 CatD），CatD 與 BACE1 同屬一個家族（aspartic protease），兩者在氨基酸序列上有 29% 相同 46% 相似
  • CatD 主要存在於 lysosome，負責分解不要的蛋白質

腦穿透性[编辑]

藥物要進入大腦裡發揮藥效前要先經過血腦障壁（BBB），BBB 上面有很多 P-gp 會避免外來物質或有毒物質進入大腦，而這些藥物也會是 P-gp 的目標，讓藥物難以進入腦裡發揮效果

代表藥物[编辑]

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