細胞生物學/線粒體與疾病

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線粒體與細胞的能量轉換 - 線粒體的基本特徵 - 細胞呼吸與能量轉換 - 線粒體與疾病
線粒體通過合成ATP而為細胞提供能量,調節細胞質的氧化-還原(redox)狀態,也是細胞內氧自由基產生的主要來源,後者則與細胞的許多生命活動有關。因此維持線粒體結構與功能的正常,對於細胞的生命活動至關重要。而在特定條件下線粒體與疾病的發生有着密切的關係,一方面是疾病狀態下線粒體作為細胞病變的一部分,是疾病在細胞水平上的一種表現形式;另一方面線粒體作為疾病發生的主要動因,是疾病發生的關鍵,主要表現為mtDNA突變導致細胞結構和功能異常。

疾病過程中的線粒體變化[編輯]

線粒體對外界環境因素的變化很敏感,一些環境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常。例如在有害物質滲入(中毒)、病毒入侵(感染)等情況下,線粒體亦可發生腫脹甚至破裂,腫脹後的體積有的比正常體積大3~4倍。如人體原發性肝癌細胞癌變過程中,線粒體嵴的數目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體;細胞缺血性損傷時的線粒體也會出現結構變異如凝集、腫脹等;壞血病患者的病變組織中有時也可見2~3個線粒體融合成1個大的線粒體的現象,稱為線粒體球;一些細胞病變時,可看到線粒體中累積大噩的脂肪或蛋白質,有時可見線粒體基質顆粒大量增加,這些物質的充塞往往影響線粒體功能甚至導致細胞死亡;如線粒體在微波照射下會發生亞微結構的變化,從而導致功能上的改變;鋇化物、CO等物質可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞,造成生物氧化中斷、細胞死亡;隨着年齡的增 長,線粒體的氧化磷酸化能力下降等等。在這些情況下,線粒體常作為細胞病變或損傷時最敏感的指標之一,成為分子細胞病理學檢查的重要依據。

mtDNA突變與疾病[編輯]

線粒體含有自身獨特的環狀DNA, 但其DNA是裸露的,易發生突變且很少能修復;同時線粒體功能的完善還依賴於細胞核和細胞質的協調。當突變線粒體DNA進行異常複製時,機體的免疫系統並不能對此予以識別和阻止,於是細胞為了將突變的線粒體迅速分散到子細胞中去,即以加快分裂的方式對抗這種狀態,以減輕對細胞的損害,但持續的損害將最終導致疾病的發生。這類以線粒體結構和功能缺陷為主要疾病原因的疾病常稱為線粒體疾病(mitochondrial disorders)。
線粒體疾病主要影響神經、肌肉系統,所以有時也統稱為線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy), 但不同的疾病,或同一疾病不同的個體都有不同的臨床表現。由於受精卵中絕大多數的線粒體都來自於卵子細胞,由線粒體DNA突變引起的線粒體遺傳性疾病在遺傳方式上表現出明顯的母系遺傳特徵。目前,mtDNA全序列已經被弄清楚,利用現代生物學技術可以使線粒體疾病得到明確診斷。

線粒體融合和分裂異常相關的疾病[編輯]

線粒體融合和分裂異常或者編碼參與線粒體融合和分裂蛋白的基因發生突變,就可能導致疾病的發生。如參與線粒體分裂的Drpl基因發生突變時,導致嬰兒出生後大腦發育障礙,視神經萎縮同時並伴有其他一些嚴重的併發症。當線粒體分裂被擾亂時,會導致一些常見的線粒體功能失常,如線粒體膜電位缺失,ROS增高以及線粒體DNA丟失等。而介導細胞融合的蛋白Opal和Mfn2的突變會引起Kjer病(常染色體顯性視神經萎縮症)和2A型胖骨肌萎縮症。因此,細胞內線粒體不斷進行的融合和分裂並保持動態平衡對維持細胞的正常生命活動具有重要的意義。

線粒體疾病的治療[編輯]

線粒體疾病的治療尚待突破。目前線粒體疾病治療的基本措施包括:補充療法、選擇療法和基因療法。所謂補充療法是給患者添加呼吸鏈所需的輔酶,目前運用較廣泛的是輔酶Q, 其在線粒體腦肌病(Kearns-Sayre syndrome)、心肌病及其他呼吸鏈複合物缺陷的線粒體病的治療中都有一定作用,同時在對緩解與衰老有關的氧化/抗氧化平衡異常也發揮了功效。另外,輔酶Q、L-肉膽鹼、抗壞血酸 (維生素C)、2-甲基萘醌(維生素K3)和二氯乙醯酸也能暫時緩解部分線粒體病的症狀。所謂選擇療法是選用一些能促進細胞排斥突變線粒體的藥物對患者進行治療以增加異質體細胞中正常線粒體的比例,從而將細胞的氧化磷酸化水平升高至閾值以上。一種可能的藥物是氯黴素,作為ATP合成酶的抑制劑,連續低劑量使用此藥能促進對缺陷線粒體的排斥。所謂線粒體基因治療是將正常的線粒體基因轉入患者體內以替代缺陷mtDNA發揮作用。現在認為有3種線粒體基因治療方法可行,即胞質mtDNA表達法、線粒體轉染法和異質性細胞正選擇法。