細胞生物學/細胞內膜系統與醫學的關係

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細胞的內膜系統與囊泡轉運 - 內質網 - 高爾基複合體 - 溶酶體 - 過氧化物酶體 - 囊泡與囊泡轉運 - 細胞內膜系統與醫學的關係
早在1858年,當時的病理學家R. Virchow就提出了病理過程是進行於細胞和組織之中的著名論斷。作為生命的基本單位,細胞生命活動現象,是其內部各種功能結構生理狀況的綜合體現。反之,細胞內部各種功能結構的生理狀態,也必然會影響到細胞的總體生命活動;它們的任何異常,都會直接引起細胞生命活動的紊亂或導致細胞的病理改變。內膜系統是真核細胞內最為重要的功能結構體系之一,因此,也就毫不例外地和細胞的一系列病理過程以及多種人類疾病密切相關。內膜系統,不僅是細胞生物學自身研究的主要課題,而且也是現代醫學科學研究的重大問題之一。

內質網的病理變化[編輯]

內質網是極為敏感的細胞器,許多不良因素都可能會引起內質網形態、結構的改變,並導致其功能的異常。

內質網最常見的病理改變是腫脹、肥大或囊池塌陷[編輯]

內質網的腫脹主要是由於鈉離子和水分的滲入、內流所造成的一種水解變性。在低氧、輻射、阻塞等情況下,也會引起腫脹的發生。極度的腫脹,最終會導致內質網的破裂。
由低氧、病毒性肝炎引起的糙面內質網的腫脹,還常常伴隨着附着核糖體顆粒的脫落和萎縮。
膜的過氧化損傷所致的合成障礙造成的內質網改變往往表現為內質網囊池的塌陷;而肝細胞在1型糖原累積病及惡性營養不良綜合症時,則表現為內質網膜斷離伴隨核糖體脫落的典型形態改變。

內質網囊腔中包涵物的形成和出現是某些疾病或病理過程的表現特徵[編輯]

在藥物中毒、腫瘤所致的代謝障礙情況下,可觀察到一些有形或無形的包涵物在內質網中的形成出現;而在某些遺傳性疾病患者,由於內質網合成蛋白質的分子結構異常,則有蛋白質、糖原和脂類物質在內質網中的累積。

內質網在不同腫瘤細胞中呈現多樣性的改變[編輯]

內質網是細胞生理功能特性的敏感指標。在具有不同生物學特性的癌變細胞中,內質網的形態結構與功能也呈現出多樣性的改變。通常,在低分化癌變細胞中,內質網比較稀少;在高分化癌變細胞中,其比較豐富發達的內質網遍佈細胞質中。低侵襲力癌細胞中內質網較少,葡萄糖-6-磷酸酶活性呈下降趨勢,但是分泌蛋白、尿激酶合成相對明顯增多;高侵襲癌細胞中,內質網相對發達,分泌蛋白、駐留蛋白、β-葡萄糖醛酸苷酶等的合成均比低侵襲癌細胞顯著增高。
有人認為,孔環片層也是腫瘤細胞中常見的內質網改變,但是關於孔環片層的來源卻還存在不同的看法。有學者認為,孔環片層是內質網的異型結構形態;另有學者認為,孔環片層是核膜的特化結構。

高爾基複合體的病理形態變化[編輯]

功能亢進導致高爾基複合體的代償性肥大[編輯]

當細胞分泌功能亢進時,往往伴隨高爾基複合體結構的肥大。有人在大鼠腎上腺皮質的再生實驗中注意到:再生過程中,腺垂體細胞分泌促腎上腺皮質激素的高爾基複合體處於旺盛分泌狀態時,其整個結構顯著增大;再生結束後,隨着促腎上腺皮質激素分泌的減少,其高爾基複合體結構又恢復到常態。

毒性物質作用導致高爾基複合體的萎縮與損壞[編輯]

脂肪肝的形成,是由於乙醇等毒性物質的作用,造成肝細胞中高爾基複合體脂蛋白正常合成分泌功能的喪失所致。在這種病理狀態下,可觀察到:肝細胞高爾基複合體中脂蛋白顆粒明顯減少甚至消失;高爾基複合體自身形態萎縮,結構受到破壞。

腫瘤細胞分化狀態影響高爾基複合體形態[編輯]

正常情況下,在分化成熟、分泌活動旺盛的細胞中高爾基複合體較為發達,而在尚未分化成熟或處於生長發育階段的細胞中,高爾基複合體則相對較少。通過對各種不同腫瘤細胞的大量觀察研究結果表明,高爾基複合體在腫瘤細胞中的數量分佈、形態結構以及發達程度,也因腫瘤細胞的分化狀態不同而呈現顯著差異。例如,在低分化的大腸癌細胞中,高爾基複合體僅為聚集、分佈在細胞核周圍的一些分泌小泡;而在高分化的大腸癌細胞中,高爾基複合體則特別發達,具有典型的高爾基複合體形態結構。

溶酶體與疾病[編輯]

溶酶體在細胞生命活動中具有多方面的重要生物學功能。通常把由於溶酶體的結構或功能異常所引起的疾病統稱為溶酶體病。近些年來,人們對於溶酶體與人類某些疾病的關係,進行了頗為廣泛深入的探討和研究,也取得了一定的成果。

溶酶體酶缺乏或缺陷疾病多為—些先天性疾病[編輯]

目前已經發現有40餘種先天性溶酶體病系由溶酶體中某些酶的缺乏或缺陷所引起。現舉兩例簡單介紹如下:

  1. 泰-薩克斯病 泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)舊稱家族性黑矇性痴呆。由於患者缺乏氨基已糖酶A, 阻斷了GM2神經節苷脂的代謝,導致了GM2的代謝障礙,使得在腦及神經系統和心臟、肝臟等組織的大量累積所致。
  2. Ⅱ型糖原累積病 Ⅱ型糖原累積病(type Ⅱ glycogenosis, Pompe disease)是由於缺乏α-糖苷酶,以致糖原代謝受阻而沉積於全身多種組織。其主要受累器官組織有:腦、肝、腎、腎上腺、骨骼肌和心肌等。

此外,某些藥物也會引起獲得性溶酶體酶缺乏相關疾病。比如,磺胺類藥物會造成巨噬細胞內pH的升高,使得酸化降低,導致所吞噬的細菌不能被有效地殺滅而引發炎症。還有,像抗瘧疾、抗組胺及抗抑鬱之類的藥物,會因其在溶酶體中的蓄積, 或引起某些細胞代謝中間產物在溶酶體中的蓄積,從而直接或間接地導致溶酶體病的發生。獲得性溶酶體酶缺乏疾病是比較少見的。

溶酶體酶的釋放或外泄造成的細胞或組織損傷性疾病[編輯]

由於受到某些理化或生物因素的影響,使得溶酶體膜的穩定性發生改變,導致酶的釋放,結果造成細胞、組織的損傷或疾病。

  1. 矽沉着病 矽沉着病是一種與溶酶體膜受損導致溶酶體酶釋放有關的常見職業病。其發病機制是:吸入肺中的砂塵顆粒,被肺組織中的巨噬細胞吞噬,形成吞噬體;進而與內體性溶酶體(或初級溶酶體)融合為吞噬性溶酶體。帶有負電荷的砂塵顆粒在溶酶體內形成砂酸分子,以非共價鍵與溶酶體膜受體或膜上的陽離子結合,影響到膜的穩定性,使得溶酶體酶和砂酸分子外泄,造成巨噬細胞的自溶。一方面,外泄的溶酶體酶消化和溶解周圍的組織細胞;另一方面,釋放出的不能被消化分解的砂塵顆粒又被巨噬細胞所吞噬,重複上述過程。結果誘導成纖維細胞增生,並分泌大量膠原物質,造成肺組織纖維化,降低肺的彈性,引起肺功能障礙甚至喪失。
  2. 痛風 痛風是以高尿酸血症為主要臨床生化指征的嘌呤代謝紊亂性疾病。當尿酸鹽的生成與排除之間平衡失調、血尿酸鹽升高時,尿酸鹽會以結晶形式沉積於關節、關節周圍及多種組織,並被白細胞所吞噬。被吞噬的尿酸鹽結晶與溶酶體膜之間形成的氫鍵結合,改變了溶酶體膜的穩定性;溶酶體中水解酶和組胺等可致炎物質釋放,在引起白細胞自溶壞死的同時,引發所在沉積組織的急性炎症。被釋放的尿酸鹽又繼續在組織沉積。當沉積發生在關節、關節周圍、滑囊、腱鞘等組織時,會形成異物性肉芽腫;而在腎臟,則可能導致尿酸性腎結石或慢性間質性腎炎。

此外,溶酶體酶的釋放,與類風濕性關節炎疾病發生、休克發生後的細胞與機體的不可逆損傷等都有着密切的關係。

過氧化物酶體與疾病[編輯]

原發性過氧化物酶體缺陷所致的遺傳性疾病[編輯]

與原發性過氧化物酶體缺陷相關的大多是一些遺傳性疾病。例如:

  1. 遺傳性無過氧化氫酶血症 該類患者細胞內過氧化氫酶缺乏,抗感染能力下降,易發口腔炎等疾病。
  2. Zellweger腦肝腎綜合症 這是一種常染色體隱性遺傳病。患者肝、腎細胞中過氧化物酶體及過氧化氫酶缺乏,琥珀酸脫氫酶-黃素蛋白與CoQ之間的電子傳遞障礙;臨床表現為嚴重肝功能障礙、重度骨骼肌張力減退、腦發育遲緩及癲癇等症候群狀。

疾病過程中的過氧化物酶體的病理改變[編輯]

過氧化物酶體的病理性改變可表現為數械、體積、形態等多種異常。比如,在患有甲狀腺功能亢進、慢性酒精中毒或慢性低氧症等疾病時,可見患者肝細胞中過氧化物酶體數量增多;而在甲狀腺功能低下、肝脂肪變性或高脂血症等情況下,則過氧化物酶體數量減少、老化或發育不全。這也提示:甲狀腺激素與過氧化物酶體的產生、形成和發育具有一定的關係。
過氧化物酶體數目、大小以及酶含批的超常變化亦常見於病毒、細菌及寄生蟲感染、炎症或內毒素血症等病理清況以及腫瘤細胞中。
基質溶解是過氧化物酶體最為常見的異常形態學變化。其主要形式是:在過氧化物酶體內形成、出現片狀、小管狀結晶包涵物。此種改變往往發生於缺血性組織損傷。

囊泡轉運與疾病[編輯]

囊泡轉運在細胞乃至整個機體進行正常的生命活動中起着至關重要的作用。一旦囊泡轉運障礙,將會導致多種細胞器缺陷和細胞功能紊亂。囊泡轉運與許多重大疾病(如神經退行性疾病、糖尿病等代謝性疾病、免疫缺陷、腫瘤等)的發生發展密切相關。
有研究結果顯示:在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者的大腦神經細胞中,內體運輸途徑受到阻礙。有研究表明,BIN1是繼ApoE後第二個發現的與患AD有關的易感基因,BIN1可以負性調控內吞途徑。BIN1的缺失可通過增加微管蛋白tau聚集蛋白的內化和向內體的運輸而誘導產生更多的神經纖維纏結。囊泡轉運失調還可損害神經細胞正常的生理功能,如神經元突觸泡的運輸和神經遞質的釋放。
癌細胞中囊泡運輸系統的失調與癌症的發生發展息息相關。Rab GTP酶及其效應蛋白是囊泡轉運的調控者。越來越多的研究表明,Rab蛋白作為Ras家族的一員與腫瘤的發生發展密切相關。Rab蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌及食管癌等腫瘤組織中表達明顯升高,且多數Rab蛋白促進了腫瘤的發生發展。有研究顯示,在一些腫瘤細胞可通過高表達Rab促進各種金屬蛋白酶的分泌,加快細胞外基質的降解從而促進癌細胞轉移。例如,乳腺癌細胞中Rab7和Rab8有助於MTl-MMP的分泌。