医学微生物学/感染的发生与发展/败血症

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敗血症 (Sepsis/Septicemia) 與發炎反應 (Inflammatory responses)[编辑]

敗血症的介紹[编辑]

敗血症是因病源菌感染生物體後,侵入體內血液循環所引起的全身性發炎反應症候群 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),甚至繼續惡化為嚴重性敗血症 (severe sepsis)、感染性休克 (septic shock) 及多重器官功能不全綜合病徵 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 等全身性感染而引發休克、代謝性酸中毒、寡尿以及換氣過度 (hypoxemia) 等的後續症。臨床上, 對於細菌入侵血液循環的客觀證據多採用血液培養報告作為黃金標準。其感染的病源菌中以革蘭氏陰性菌 (Gram-negative bacteria) 最為常見。根據衛生署94年度台灣地區主要死亡原因統計,敗血症為第12大死因,死亡人數為1,105人,佔總死亡人數的0.8% (行政院衛生署, 2005)。但是這些資料上不包括因為癌症、糖尿病、意外事故等疾病末期,因感染而導致併發敗血症死亡的數目。根據統計,每年在美國約有40萬人罹患敗血症,其中約有一半的病患引發敗血性休克,約有10萬的患者因此而死亡。

敗血症通常始於局部的感染;如肺炎或是腹膜上的膿瘍,這些病灶感染細菌的毒素:如格蘭氏陰性菌細胞膜上所釋放出的內毒素 (endotoxin),與格蘭氏陽性菌的細胞壁片段:外毒素 (exotoxin),兩者都會活化生物體內的單核球 (monocytes)、噬中性球 (neutrophils) 以及血管內皮細胞 (endothelial cells),使之釋放出許多的細胞激素 (cytokines),包括腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factorα, TNF-α)、介白質-1β (interleukin-1β, IL-1β)、介白質-8 (IL-8)、以及補體系統 (complemental system) 和凝血系統的活化 (procoagutant effect),導致血管的穩定性降低 (vascular instability) 以及微血管的阻塞 (microvascular occlusion) 等發生,引發一連串的凝血異常 (coagulopathy)、發熱 (fever)、血管擴張 (vasodilation)以及微血管的滲漏 (capillary leak) 的病理反應 (Cohen, 2002)。

敗血症相關疾病之定義與症狀[编辑]

通常細菌感染與外傷、急性胰臟炎等非感染因素都會觸動全身性發炎反應 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),而根據美國胸腔科醫師協會 (American College of Chest Physicians, ACCP) 與重症加護醫學協會 (Society of Critical Care Medicine, SCCM) 在1991年對SIRS所定義的診斷標準為:對各種嚴重臨床刺激的回應,具備有以下兩項或兩項以上者:  體溫 > 38℃或 < 36℃  心跳速率 > 90次/分  呼吸 > 20次/分鐘或PaCO2 < 4.3 kPa (32 mmHg)  白血球計數 > 12×109/L或< 4×109/L或不成熟中性粒細胞 > 10%

敗血症 (sepsis) 病人呈現體溫過高或呈現體溫過低、心搏過速、呼吸急迫以及白血球過多或過少的狀態。只要有受到感染的證據或外傷的病人,並且符合兩個以上SIRS的症狀,就可診斷為敗血症 (sepsis)。

嚴重敗血症 (sever sepsis) 指敗血症發生並且伴隨一種以上的器官功能的障礙,包括:心臟血管系統(反射性低血壓;refractory hypotension)、腎臟、呼吸系統、肝臟、血液循環系統、中樞神經、代謝性酸中毒 (metabolic acidosis)。

休克 (shock) 低血壓加上異常的血液灌流不足 (hypoperfusion abnormality),動脈收縮壓 < 90 mmHg,血壓在沒有導致低血壓原因時從基準值下降 > 40 mmHg。

多重器官功能不全綜合病徵 (multiple organ dysfunction syndrome;MODS) 為一急性病人當時的器官功能改變在沒有治療干預情況下,無法維持內環境平衡。


敗血症的治療方向[编辑]

雖然對於敗血症及其併發症致病機轉的探討與治療的研究已有相當多的進步與成果,但是實際在臨床上對於敗血症的治療還是以 1.感染治療 2.支持性療法, 感染治療的部份, 除了應用適當的抗生素,對於局部的感染源,有時需考慮利用外科的手段介入, 例如清創引流等。支持性療法,敗血症雖然屬於感染問題,但病患可能併發休克,組織灌流不足等症狀, 需要依據病患的臨床反應 加以給予支持性療法,例如點滴輸液的給予,氧氣的給予,嚴重時候可能需要給予呼吸器支持或血管加壓劑等。

除此之外另有一些特殊的藥物治療, 例如類固醇的使用,其原理在於緩解全身性的發炎反應,臨床上低劑量的類固醇可能有助於維持敗血性休克病患的血壓, 但有研究(BMJ. 2004)顯示類固醇對於病患最終的存活率並沒有幫助,僅對於住院第28天為止結算的存活率是有所幫助,目前對於類固醇的使用上並無絕對的共識。2001 年11月獲得美國藥物與食品管理局(FDA)的通過,在美國上市的新核准藥物drotrecogin alfa (Xigris) 為人類重組活性蛋白C (human recombinant activated protein C),是一種新作用機制的藥物,其結構上類似人體細胞所自然產生的蛋白質C。臨床上通過與其他藥物合併使用,以治療重度敗血症,其獨特的機轉是因為在嚴重的敗血症病人身上常發生因感染而產生過度的發炎反應,伴隨著許多凝血與抗凝血機制的嚴重失衡,而drotrecogin alfa具有抑制凝血、增加抗凝血的能力,並且能夠抑制腫瘤壞死因子的合成。在一項共有1,690例嚴重敗血症病人參加的臨床實驗中,患者總體28天死亡率,在治療組是24.7%,而安慰劑組是30.8% (Bernard et al., 2001)。至於其他目前正在開發的藥物當中,對於敗血症死亡率的改善目前尚未有具體的成果,但是已經有許多可以作為未來治療敗血症的標的分子 (參閱下圖),目前正在進行動物實驗,甚至其中已經有部分已進入了臨床試驗 (Annane et al., 2005)。

研究敗血症的動物模式[编辑]

敗血症的實驗模式最主要的可分為三大類 (Parker and Watkins, 2001):  內毒素中毒模式 (endotoxicosis models):利用細菌內毒素之LPS直接藉由血管、腹腔等途徑注入動物體內,引發類似敗血症。  敗血症模式 (sepsis models):直接將病源菌注入動物體內。  腹膜炎模式 (peritonitis models):將動物的盲腸結紮後,以針頭刺穿盲腸造成腸內排泄物流出腸道所引發的腹膜炎。


細菌內毒素LPS引發之生理與病理反應[编辑]

革蘭氏陰性菌引發敗血症的形成主要是細菌的細胞壁中含有的脂多醣 (lipopolysaccharide; LPS,或稱為內毒素; endotoxin) 所引發的發炎反應有關;而革蘭氏陽性菌等所引發的敗血症則是因為細胞壁中含有的peptidoglygan、lipoteichoic acid (Majcherczyk et al., 1999; Morath et al., 2001)、lipoprotein (Wang et al., 2000) 或某些外毒素 (exotoxin) 的產生 (Dinges and Schlievert, 2001) 有關。

LPS 是所有革蘭氏陰性細菌在其外膜上 (outer membrane) 共有的醣酯質 (glycolipid) 成分,主要可以分做兩個區塊:親水性區塊,當中含有核心 (the core) 和O-antigen 酯多醣區域;親脂性的lipid A 區塊。前者中的O-antigen鏈是構造變化較多之處,隨著菌種的不同此塊區域的組成就會產生變異,而核心區域處的構造較為固定,變化很少 (Jansson et al., 1981)。根據研究顯示親脂性的lipid A 區塊為造成LPS 所誘發之生物性反應的主因,而親水性區域處則與這些反應無關。

當體內免疫系統受到微生物本身或其分泌物質 (例如:LPS或lipoteichoic acid等) 的刺激時,會釋放出許多的細胞激素 (cytokines)、tumor necrosis factor-α (TNF-α)、interferon-γ (IFN-γ)、脂質代謝產物 (前列腺素) 及一氧化氮 (nitric oxide; NO) 的產生,並且進一步活化補體系統 (complement system)、白血球和血管內皮細胞等,產生不同的免疫反應,以抵抗外來微生物的侵襲 (Cohen, 2002)。發炎反應是寄主對抗細菌性感染的第一道防線。這些被誘導的基因 (inducible genes) 表現出的蛋白質,包含:細胞激素、吸附性蛋白質 (adhesive proteins) 與許多會促進發炎反應有關的小分子 (proinflammatory mediators)。這些基因的活化可以調節寄主的免疫反應,以去除寄主體內的細菌感染。相對地,當這些免疫反應過度地發生時,會引發過強的急性發炎反應 (acute inflammation),便可能造成寄主的傷害,導致高燒、神智不清、低血壓、凝血異常等症狀,甚至造成瀰漫性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation; DIC)、呼吸衰竭或腎衰竭、敗血症、多重器官功能衰竭,嚴重會導致死亡 (Cohen, 2002; van der Poll et al., 1999)。

由於LPS 所誘發之生物性反應被認為是引發敗血症的主因。因此,LPS 所活化之訊息路徑引起了研究者的廣泛注意,期望能夠發現造成敗血症的分子機制,以提供更適切的治療方式。在1990年Schumann等學者發現LPS結合蛋白 (LPS-binding protein; LBP) 以來 (Schumann et al., 1990),LPS 誘發的訊息傳遞路徑被廣為研究 (Ulevitch and Tobias, 1995)。目前認為LPS 對於巨噬細胞的活化主要是藉著LBP-LPS 與細胞膜上CD14 (membrane, mCD14) 形成複合體後,可以藉由受體Toll-like receptor 4 (TLR4) 的活化之後,將一連串的訊息傳遞入細胞內,藉由活化許多特定的轉錄因子 (transcriptional factors) 以便進一步活化特定的基因 (Beutler, 2000);然而對於內皮細胞而言,則是透過游離態CD14 (soluble, sCD14)協助,與TLR4結合後,將訊號傳遞入細胞內 (Bazil and Strominger, 1991; Dauphinee and Karsan, 2006; Pugin et al., 1993)。