藥理學/药物效应动力学

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药物效应动力学(pharmacodynamics)从多水平(整体、系统、器官、细胞、分子及基因水平)阐明药物的作用和作用机制, 为指导临床合理选用药物,合理解释药物,并尽可能减少药物不良作用,提供理论依据。

药物的基本作用[编辑]

药物作用与药理效应[编辑]

药物作用(drug action)指药物引起效应的初始反应,是药物对机体的初始作用,是动因。
药理效应(pharmacological effect)指药物作用的结果,是机体的反应,是对机体器官原有功能水平的改变。功能提高称为兴奋,如肾上腺素升高血压、呋噻米增加尿量;功能降低称为抑制,如阿司匹林退热、吗啡镇痛。
多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性 (specificity) 。
药物在体内分布不均匀,机体组织细胞的结构和生化功能存在差异,使药物的作用具有选择性 (selectivity) 。

治疗效果[编辑]

治疗效果,也称疗效(therapeutic effect),是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程,使患者的机体恢复正常。根据治疗作用的效果,可将治疗作用分为:

  • 对因治疗 (etiological treatment) :指消除原发致病因子的治疗,如抗生素、抗癌药。
  • 对症治疗(symptomatic treatment):指改善疾病症状的治疗,如硝酸甘油。

不良反应[编辑]

凡与用药目的无关,并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adverse reaction)。多数不良反应是药物固有的效应,在一般情况下是可以预知的,但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复,称为药源性疾病(drug-induced disease),例如庆大霉素引起的神经性耳聋、肼屈嗪引起的红斑狼疮等。

副反应(side reaction)[编辑]

治疗剂量下发生的、药物固有的反应,与选择性低有关,可预料,不可避免,随用药目的而改变。

毒性反应(toxic reaction)[编辑]

剂量过大或在体内蓄积过多,可预知,可避免。

  • 急性毒性:循环、呼吸及神经系统
  • 慢性毒性: 肝、肾、骨髓、内分泌等
  • “三致”:致癌、致畸胎、致突变

后遗效应(residual effect)[编辑]

是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应,例如服用巴比妥类催眠药后,次晨出现的乏力、困倦等现象。

停药反应(withdrawal reaction)[编辑]

是指突然停药后原有疾病(或症状)的加剧,又称反跳反应(rebound reaction),例如长期服用可乐定降血压,停药次日血压将明显回升。

变态反应(allergic reaction)[编辑]

反应的严重程度差异大,与剂量无关,与药物效应无关,拮抗药解救无效,停药后反应渐消失,再用时可再发。

特异质反应(idiosyncratic reation)[编辑]

为非免疫反应和高敏反应,多为先天遗传异常,症状与药物固有作用一致,与剂量有关,药理拮抗药可能有效。

药物剂量与效应关系[编辑]

药物效应与剂量在一定范围内成比例,这就是剂量-效应关系(dose-effect relationship,简称量-效关系)。用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图,则得量-效曲线(dose-dffect curve)。
从量反应的量-效曲线可以看出下列几个特定位点:

  • 最小有效剂量(minimal effective dose)即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度,亦称阈剂量或阈浓度。
  • 最大效应(maximal effect, Emax):
  • 半最大效应(concentration for 50% of maximal effect, EC50

效价强度(potency)是指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量,其值越小则强度越大。
如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量变化,而表现为反应性质的变化,则称为质反应(quantal response or all-or-none response)。

药物与受体[编辑]

受体研究的历史[编辑]

受体的概念和特性[编辑]

概念[编辑]

受体:一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 配体:与受体特异性结合的物质
特点

  • 特异性识别和结合配体(药物)的能力
  • 配体(药物)-受体复合物可引起生物效应

特性[编辑]

为功能蛋白质,存在胞膜、胞浆、细胞核
配体:

  • 内源性:激素、神经递质、血管活性物质
  • 外源性:药物

特性:

  • 灵敏性(sensitivity)
  • 特异性(specificity)
  • 饱和性(saturability)
  • 可逆性(reversibility)
  • 多样性(multiple-variation)

受体与药物的相互作用[编辑]

经典的受体学说——占领学说[编辑]

受体药物反应动力学[编辑]

作用于受体的药物分类[编辑]

激动药[编辑]

拮抗药[编辑]

受体类型[编辑]

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点,受体大致可分为下列5类:

G蛋白偶联受体[编辑]

配体门控离子通道受体[编辑]

酪氨酸激酶受体[编辑]

细胞内受体[编辑]

核受体:

  • 糖皮质激素、甲状腺激素、维生素D等甾体物质
  • 主要调控核内基因的表达变化
  • 相比离子通道调控作用更持久

其他胞内受体:

  • 结构蛋白:微管蛋白 (抗癌药tubulin)
  • 酶:环氧化物还原酶 (抗凝药warfarin)
  • 核酸:RNA和核糖体 (多种抗生素 )

其他酶类受体[编辑]

细胞内信号转导[编辑]

第一信使:为细胞外信使物质,与靶细胞膜受体结合,大多不能进入细胞内

  • 种类:多肽类激素、神经递质、细胞因子等

第二信使:第一信使作用后在胞浆内产生的信息分子的增强、分化和整合,并传递给效应器

  • 种类:环磷腺苷、环磷鸟苷、肌醇磷脂、钙离子

第三信使:负责核内外信息传递的物质,参与基因调控、细胞增殖和分化、肿瘤形成等过程。

  • 种类:生长因子、转化因子等

受体的调节[编辑]

受体脱敏和增敏[编辑]

受体脱敏(receptor desensitization)  

  • 激动药特异性脱敏
  • 受体磷酸化或内移
  • 激动药非特异性脱敏    
  • 某共同机制或环节影响

受体增敏 (receptor hyper-sensitization)

  • 激动药水平降低或长期使用拮抗药所致适应性变化

受体下调(down-regulation)和上调(up-regulation)[编辑]

仅涉及受体密度变化

药物耐受现象[编辑]

反复刺激可减少受体对药物的反应(防止过度反应)
药物耐受性实例如下,避免滥用:

  • β-肾上腺素受体激动剂(哮喘)  
  • 阿片类药
  • 抗抑郁药
  • 抗精神病药