药物化学/抗菌药/磺胺药
历史
[编辑]1927 年，任职于德国 IG Elberfeld 公司 Bayer 分部的 Gerhard Domagk 和 Ehrlich 开展一项计划：测试 azo 类染料的抗菌活性，1932 年他们在测试 KI-730（也就是 Prontosil，一种红色染料）时发现其在体外试验中没有抗菌活性，但在被化脓性链球菌感染的实验老鼠身上居然有活性，众人百思不得其解，最后他们将这发现于 1935 年发表。发表后，其他研究团队着眼于 Prontosil 的类似物，其中 Trefouel 的团队研究服用 prontosil 的实验老鼠尿液中的物质，发现里面含有 p-aminobenzene sulfonamide（又称 Sulphanilamide 或 Sulanilamide），这个化合物才有抗菌活性，而且是 prontosil 的代谢产物。此发现促使药厂将研发重点放在有活性的 sulfonamide 类药物上，生产出成千百种的衍生物并应用在医疗上。
1937 年，美国 S. E. Massengill 生产以二甘醇为溶剂的 sulfanilamide 酏剂，因为没经过严谨毒理学试验，导致 100 多人死亡，震惊美国各界，此事促使美国政府重视药品安全管理，在 1938 年美国总统 Franklin Delano Roosevelt 签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有药品上市前都需要进行安全性审查，该法一直到1962年基福弗·哈里斯修正案通过后才具有强制性，成为现今美国 FDA 监管权限的核心基础。
Sulphanilamide 的发现，是第一个人工合成的抗生素，开启化学合成抗生素的新时代，也让 Domagk 在 1939 年获得诺贝尔生理及医学奖殊荣（但因为受到纳粹政府强权压迫，直到二战结束后的 1947 年才正式领到奖项）。
机转
[编辑]- 模仿 p-aminobenzoic acid(PABA)，竞争性抑制 Dihydropteroate synthetase ，阻断 tetrahydrofolate 生合成
- tetrahydrofolate 是辅酶，参与 pyrimidine 核酸合成，pyrimidine 核酸为合成 DNA 所需原料
- 因 sulfphonamides 是抑菌剂，抑制细菌生长与繁殖，不能直接杀死细菌，仍得靠免疫系统清除细菌，所以免疫疲弱的患者不适合使用 sulfphonamides
- PABA 为 dihydropteroate synthetase 的受质
- 细菌可以透过合成过多 PABA 而对 sulfphonamides 有抗药性，或是透过氨基酸突变来改变酵素与 sulfphonamides 的亲和力，抑或降低细胞膜对 sulfphonamides 的通透性
- tetrahydrofolate 对人体也很重要，但人体生合成途径与细菌不同，所以 Sulphonamide 不太会影响人体细胞
- 人体细胞以叶酸为起始物合成 tetrahydrofolate
- 细菌没办法像人体细胞一样以叶酸为起始物的原因是细菌细胞膜上没有转运叶酸的通道
化学
[编辑]- sulfonamide (SO2NH2)容易丢掉一个质子而带负电，并在基团上共振而稳定
- 如 Sulfisoxazole 的 pKa 5.0，相比醋酸（pKa 4.8）是个弱酸
构效关系
[编辑]- 对位胺基是活性必须，而且必须是非取代（即 R1 = H)，但 acyl 是另外，因为它可以在肠道内（碱性环境）被水解
- 芳香环必须
- sulphonamide 和 amino 基一定要跟芳香环相接
- 芳香环必须是对位取代
- sulphonamide 的氮只能是一级或二级取代
- R2 是 sulfonamide 类药物中唯一可以改变的地方，取代基团越拉电子，增加酸性，效价越好，也能增加水溶性（因为离子化），降低结晶尿副作用，也容易做成针剂
- SO2 为强拉电子基，使旁边的氮偏向正电（即酸性增加），pKa 10.4；PABA 的 pKa 约 4.9
- R2 取代也会影响药物与血浆蛋白结合程度，结合程度高者，药物具有缓释效果，延长药物作用时间
药物动力性质
[编辑]- 肠胃道吸收不错
- 由肾脏排出
- 可以与血浆蛋白结合，可能会跟某些药物或物质竞争血浆蛋白，像是胆红素
- 所以不适合用于孕妇，会导致新生儿黄疸
- 在肝脏，通常会在苯环上的 amine 乙酰化或是 glucuronidation
抗菌谱
[编辑]- 大肠杆菌
- 克雷伯氏菌属（Klebsiella）
- 沙门氏菌
- 志贺氏菌
- 肠杆菌
- 砂眼衣原体
抗药性
[编辑]- 改变 active site 的某些氨基酸
- 降低细胞膜对药物的通透性
- 主动运输把药物排出细菌外
不良反应
[编辑]- 过敏
- Stevens-Johnson 综合症
- 皮疹、光过敏、drug fever
- 肾和肾损伤
- 酸性不够的药物会在尿液中（pH 6）结晶
- 早期透过增加尿液量减少药物在肾小管结晶
- 服用碳酸氢钠提高尿液 pH 值，让药物能溶解在尿液中
- 合成低 pKa 的 sulfanilamide 衍生物
- 服用多种低剂量 sulfonamides 类药物（因为化合物的水溶解性不受其他化合物影响）
- 溶血性贫血