医学微生物学/感染的发生与发展/败血症

败血症 (Sepsis/Septicemia) 与发炎反应 (Inflammatory responses)

败血症的介绍

败血症是因病源菌感染生物体后，侵入体内血液循环所引起的全身性发炎反应症候群 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，甚至继续恶化为严重性败血症 (severe sepsis)、感染性休克 (septic shock) 及多重器官功能不全综合病征 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 等全身性感染而引发休克、代谢性酸中毒、寡尿以及换气过度 (hypoxemia) 等的后续症。临床上, 对于细菌入侵血液循环的客观证据多采用血液培养报告作为黄金标准。其感染的病源菌中以革兰氏阴性菌 (Gram-negative bacteria) 最为常见。根据卫生署94年度台湾地区主要死亡原因统计，败血症为第12大死因，死亡人数为1,105人，占总死亡人数的0.8% (行政院卫生署, 2005)。但是这些资料上不包括因为癌症、糖尿病、意外事故等疾病末期，因感染而导致并发败血症死亡的数目。根据统计，每年在美国约有40万人罹患败血症，其中约有一半的病患引发败血性休克，约有10万的患者因此而死亡。

败血症通常始于局部的感染；如肺炎或是腹膜上的脓疡，这些病灶感染细菌的毒素：如格兰氏阴性菌细胞膜上所释放出的内毒素 (endotoxin)，与格兰氏阳性菌的细胞壁片段：外毒素 (exotoxin)，两者都会活化生物体内的单核球 (monocytes)、噬中性球 (neutrophils) 以及血管内皮细胞 (endothelial cells)，使之释放出许多的细胞激素 (cytokines)，包括肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factorα, TNF-α)、介白质-1β (interleukin-1β, IL-1β)、介白质-8 (IL-8)、以及补体系统 (complemental system) 和凝血系统的活化 (procoagutant effect)，导致血管的稳定性降低 (vascular instability) 以及微血管的阻塞 (microvascular occlusion) 等发生，引发一连串的凝血异常 (coagulopathy)、发热 (fever)、血管扩张 (vasodilation)以及微血管的渗漏 (capillary leak) 的病理反应 (Cohen, 2002)。

败血症相关疾病之定义与症状

通常细菌感染与外伤、急性胰脏炎等非感染因素都会触动全身性发炎反应 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，而根据美国胸腔科医师协会 (American College of Chest Physicians, ACCP) 与重症加护医学协会 (Society of Critical Care Medicine, SCCM) 在1991年对SIRS所定义的诊断标准为：对各种严重临床刺激的回应，具备有以下两项或两项以上者：  体温 > 38℃或 < 36℃  心跳速率 > 90次/分  呼吸 > 20次/分钟或PaCO2 < 4.3 kPa (32 mmHg)  白血球计数 > 12×109/L或< 4×109/L或不成熟中性粒细胞 > 10％

败血症 (sepsis) 病人呈现体温过高或呈现体温过低、心搏过速、呼吸急迫以及白血球过多或过少的状态。只要有受到感染的证据或外伤的病人，并且符合两个以上SIRS的症状，就可诊断为败血症 (sepsis)。

严重败血症 (sever sepsis) 指败血症发生并且伴随一种以上的器官功能的障碍，包括：心脏血管系统(反射性低血压；refractory hypotension)、肾脏、呼吸系统、肝脏、血液循环系统、中枢神经、代谢性酸中毒 (metabolic acidosis)。

休克 (shock) 低血压加上异常的血液灌流不足 (hypoperfusion abnormality)，动脉收缩压 < 90 mmHg，血压在没有导致低血压原因时从基准值下降 > 40 mmHg。

多重器官功能不全综合病征 (multiple organ dysfunction syndrome；MODS) 为一急性病人当时的器官功能改变在没有治疗干预情况下，无法维持内环境平衡。

败血症的治疗方向

虽然对于败血症及其并发症致病机转的探讨与治疗的研究已有相当多的进步与成果，但是实际在临床上对于败血症的治疗还是以 1.感染治疗 2.支持性疗法, 感染治疗的部份, 除了应用适当的抗生素,对于局部的感染源,有时需考虑利用外科的手段介入, 例如清创引流等。支持性疗法,败血症虽然属于感染问题,但病患可能并发休克,组织灌流不足等症状, 需要依据病患的临床反应加以给予支持性疗法,例如点滴输液的给予,氧气的给予,严重时候可能需要给予呼吸器支持或血管加压剂等。

除此之外另有一些特殊的药物治疗, 例如类固醇的使用,其原理在于缓解全身性的发炎反应,临床上低剂量的类固醇可能有助于维持败血性休克病患的血压, 但有研究(BMJ. 2004)显示类固醇对于病患最终的存活率并没有帮助,仅对于住院第28天为止结算的存活率是有所帮助,目前对于类固醇的使用上并无绝对的共识。2001 年11月获得美国药物与食品管理局（FDA）的通过，在美国上市的新核准药物drotrecogin alfa (Xigris) 为人类重组活性蛋白C (human recombinant activated protein C)，是一种新作用机制的药物，其结构上类似人体细胞所自然产生的蛋白质C。临床上通过与其他药物合并使用，以治疗重度败血症，其独特的机转是因为在严重的败血症病人身上常发生因感染而产生过度的发炎反应，伴随著许多凝血与抗凝血机制的严重失衡，而drotrecogin alfa具有抑制凝血、增加抗凝血的能力，并且能够抑制肿瘤坏死因子的合成。在一项共有1,690例严重败血症病人参加的临床实验中，患者总体28天死亡率，在治疗组是24.7%，而安慰剂组是30.8% (Bernard et al., 2001)。至于其他目前正在开发的药物当中，对于败血症死亡率的改善目前尚未有具体的成果，但是已经有许多可以作为未来治疗败血症的标的分子 (参阅下图)，目前正在进行动物实验，甚至其中已经有部分已进入了临床试验 (Annane et al., 2005)。

研究败血症的动物模式

败血症的实验模式最主要的可分为三大类 (Parker and Watkins, 2001)：  内毒素中毒模式 (endotoxicosis models)：利用细菌内毒素之LPS直接借由血管、腹腔等途径注入动物体内，引发类似败血症。  败血症模式 (sepsis models)：直接将病源菌注入动物体内。  腹膜炎模式 (peritonitis models)：将动物的盲肠结扎后，以针头刺穿盲肠造成肠内排泄物流出肠道所引发的腹膜炎。

细菌内毒素LPS引发之生理与病理反应

革兰氏阴性菌引发败血症的形成主要是细菌的细胞壁中含有的脂多糖 (lipopolysaccharide; LPS，或称为内毒素; endotoxin) 所引发的发炎反应有关；而革兰氏阳性菌等所引发的败血症则是因为细胞壁中含有的peptidoglygan、lipoteichoic acid (Majcherczyk et al., 1999; Morath et al., 2001)、lipoprotein (Wang et al., 2000) 或某些外毒素 (exotoxin) 的产生 (Dinges and Schlievert, 2001) 有关。

LPS 是所有革兰氏阴性细菌在其外膜上 (outer membrane) 共有的糖酯质 (glycolipid) 成分，主要可以分做两个区块：亲水性区块，当中含有核心 (the core) 和O-antigen 酯多糖区域；亲脂性的lipid A 区块。前者中的O-antigen链是构造变化较多之处，随著菌种的不同此块区域的组成就会产生变异，而核心区域处的构造较为固定，变化很少 (Jansson et al., 1981)。根据研究显示亲脂性的lipid A 区块为造成LPS 所诱发之生物性反应的主因，而亲水性区域处则与这些反应无关。

当体内免疫系统受到微生物本身或其分泌物质 (例如：LPS或lipoteichoic acid等) 的刺激时，会释放出许多的细胞激素 (cytokines)、tumor necrosis factor-α (TNF-α)、interferon-γ (IFN-γ)、脂质代谢产物 (前列腺素) 及一氧化氮 (nitric oxide; NO) 的产生，并且进一步活化补体系统 (complement system)、白血球和血管内皮细胞等，产生不同的免疫反应，以抵抗外来微生物的侵袭 (Cohen, 2002)。发炎反应是寄主对抗细菌性感染的第一道防线。这些被诱导的基因 (inducible genes) 表现出的蛋白质，包含：细胞激素、吸附性蛋白质 (adhesive proteins) 与许多会促进发炎反应有关的小分子 (proinflammatory mediators)。这些基因的活化可以调节寄主的免疫反应，以去除寄主体内的细菌感染。相对地，当这些免疫反应过度地发生时，会引发过强的急性发炎反应 (acute inflammation)，便可能造成寄主的伤害，导致高烧、神智不清、低血压、凝血异常等症状，甚至造成弥漫性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation; DIC)、呼吸衰竭或肾衰竭、败血症、多重器官功能衰竭，严重会导致死亡 (Cohen, 2002; van der Poll et al., 1999)。

由于LPS 所诱发之生物性反应被认为是引发败血症的主因。因此，LPS 所活化之讯息路径引起了研究者的广泛注意，期望能够发现造成败血症的分子机制，以提供更适切的治疗方式。在1990年Schumann等学者发现LPS结合蛋白 (LPS-binding protein; LBP) 以来 (Schumann et al., 1990)，LPS 诱发的讯息传递路径被广为研究 (Ulevitch and Tobias, 1995)。目前认为LPS 对于巨噬细胞的活化主要是藉著LBP-LPS 与细胞膜上CD14 (membrane, mCD14) 形成复合体后，可以借由受体Toll-like receptor 4 (TLR4) 的活化之后，将一连串的讯息传递入细胞内，借由活化许多特定的转录因子 (transcriptional factors) 以便进一步活化特定的基因 (Beutler, 2000)；然而对于内皮细胞而言，则是透过游离态CD14 (soluble, sCD14)协助，与TLR4结合后，将讯号传递入细胞内 (Bazil and Strominger, 1991; Dauphinee and Karsan, 2006; Pugin et al., 1993)。