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药物化学/肾上腺性受体,影响肾肾上腺的药物/Phenylethanolamine 促进剂之构效关系

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药物结构[编辑]

胺基氮上取代基-R1[编辑]

  • 如 R1 取代从 H (norepinephrine)至甲基(epinephrine),到异丙基(isoproterenol),在 α 受体的活性渐渐变弱,而作用于 β 受体的活性渐渐变强
  • 当 R1 取代为甲基时(epinephrine),作用于 α 和 β 两个受体的活性达到最大
  • 当 R1 取代大小超过甲基时,α 促进活性剧烈下跌,若为异丙基(isoproterenol),则活性微弱,只剩下 β 活性(另外,isoproterenol 对 β 受体的活性比 norepinephrine 与 epinephrine 大)
  • 当 R1 取代比三级丁基大,成为 aryl-α-methalkyl 时,与 α1 受体有亲和力,但没有内生活性,代表较大的亲脂性基团可以做为 α1 受体阻断剂
  • 当 R1 取代为三级丁基时,具有选择性 β2 促进剂,例如:Colterol(左) 和 Isoproterenol(右),大部份结构一样,但左者为选择性 β2 促进剂,后者为非选择性 β 促进剂

2 号碳上的取代-R2[编辑]

  • 当 R1 取代为甲基或乙基,可以减缓 MAO 代谢,但对于整体的作用时间没有明显延长(因为 COMT)
  • 当 R1 取代为乙基时,α 活性消去得比 β 多,使之成为选择性 β 促进剂,例如:Ethylnorepinephrine
  • 当 R1 有取代基时,会使 2 号碳成为掌性中心,使药物有一对光学异构物,不同的光学构型可能会对生物活性有明显差异
    • 以 α-methylnorepinephrine 为例,(1R,2S)具有最大直接作用(作用于受体)且对 α2 受体的选择性比 α1 受体大 ;而(1R,2R)则为间接作用(作用于生合成路径)

苯环上的取代-R3[编辑]

  • 原本的(自然界)3',4'羟基取代便具有优异的活性,不管是对 α 还是 β 受体,但这种被称为 Catechol 的结构具有差劲的口服活性,因为会被 COMT 迅速代谢
  • 3',5'羟基取代较不会被 COMT 代谢,且有选择性 β2,例如:Metaproterenol,可以口服作为支气管扩张剂
  • 另外 3'-hydroxymethyl、4'-hydroxy(例如:Albuterol)、3'-amino 或是 3'-formylamino 皆可以抵抗 COMT 代谢
  • 由于要在羟基取代要与受体上形成氢键,和要能够抵御 COMT 代谢取得平衡,因此苯环取代必须至少要有一个羟基,且要在4' 位置上(如要 β 活性),如 Ritodrine,R3取代赋予它有好的 β 活性,而 R1 给它选择性 β2
  • 如果 R3 取代为 3'-OH 或是 3'-sulfonamide,则 α1 受体活性降低,但 β 活性几乎没有,因此成为选择性 α1 受体促进剂,如:Phenylephrine、Metaraminol

  • 另外 2',5'-dihydroxy 也是选择性 α1 受体促进剂,亦是 β 阻断剂
  • 如果苯环上没有任何酚类取代(R<sub3=H),具有直接(受体促进剂)与间接作用(取代储存囊泡中的 norepinephrine 或是再回收抑制),非选择性肾上腺素受体促进剂