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药理学/平喘药/COPD

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COPD 简介

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COPD 气喘 严重气喘
细胞反应
  • 嗜中性白血球 ++
  • 巨噬细胞 +++
  • CD8+ T cells
    		•
  • 嗜酸性白血球 ++
  • 巨噬细胞 +
  • CD4+ T cells
    		•
  • 嗜中性白血球 +
  • 巨噬细胞
  • CD4+ T cells
  • CD8+ T cells
    • Key mediatirs
  • IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6
  • NO +
    		•
  • Eotaxin, IL-4, IL-5, IL-13
  • NO +++
    		•
  • IL-8, IL-5, IL-3
  • NO++
    • 氧化压力 +++ + +++
    病发位置 周边呼吸道、肺实质（Parenchyma，肺部实际进行气体交换的地方）、肺血管 近端呼吸道 近端呼吸道、周边呼吸道
    对治疗的反应
  • 微小气管扩张
  • 对类固醇反应差
    		•
  • 明显气管扩张
  • 对类固醇反应好
    		•
  • 微小气管扩张
  • 对类固醇反应降低

    • 药物简介

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    气管扩张剂

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    • 疾病轻微者，建议短效 β2 促进剂或短效抗胆碱药物（ipratropium）作为第一线治疗
    • 起初，这些药物视需要做使用
    • 如果疾病进展、症状频率上升，治疗从需要时使用转成每日一次维持治疗
    • 同种类药物，但短效换成长效，但短效药仍要保留，作为急性发作时缓减用
    • β2 促进剂不良反应可预测且为剂量依赖
      • 不良反应包括心跳过快、心律不整，尤其是老年人，通常是因为吸入过量
      • Albuterol 和长效吸入性 β2 促进剂会诱导全身性交感神经性状态，高血钾和心律不整
      • TORCH 临床试验中，收入超过 6000 位 COPD 患者，随机分派到 salmeterol, fluticasone, salmeterol+fluticasone 和安慰剂组，整体死亡率、心血管死亡率、心血管相关不良反应各组差不多
      • 驳斥 COPD 患者使用 β2 促进剂吸入剂会增加心血管致死亡
    • 吸入性抗胆碱药物副作用较少，因为在生理 pH 值下带正电，不容易被全身性吸收
      • 口干式常见副作用
      • 有指出规律使用吸入性抗胆碱药物，会增加心血管并发症风险
      • 近期大型随机临床试验反而发现 COPD 患者规律使用长效抗胆碱药物，Tiotropium，心血管并发症风险是降低
    • 目前，theophylline 给无法耐受或是无法获得足够反应的患者，与第一线吸入性支气管扩张剂并用
      • theophylline 治疗窗口小，不良反应明显，需要血中浓度监控
    • 2011 年，FDA 核准 Roflumilast（口服 PDE4 抑制剂），可以降低严重 COPD 患者且有慢性支气管炎和曾有恶化病史的 COPD 恶化风险

    类固醇

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    • 一项临床试验指出，每日使用吸入性类固醇药物，不会延迟 COPD 患者 FEV1 下滑
    • 但可以降低恶化频率和改善整体健康情况，尤其是较晚期疾病
    • TORCH 研究显示，合并使用吸入性类固醇与长效 β2 促进剂对晚期 COPD 的疗效比只单用任何一个药物或安慰剂好
    • 合并使用吸入性类固醇与长效 β2 促进剂，可以降低恶化、改善肺活量和健康状态，虽然在死亡率和疾病进展并没有差异
    • 慢性使用吸入性类固醇三年以上，安全性仍未知，但要注意骨质流失、眼睛变化和肺炎风险增加

    药物治疗

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    • Stage I：症状不频繁或间歇性，起初需要一个短效支气管扩张剂，需要时使用
    I，轻微 II，中度 III，严重 IV，非常严重
  • FEV1/FVC < 0.70
  • 预计 FEV1 ≥ 80%
    		•
  • FEV1/FVC < 0.70
  • 预计 50% ≤FEV1 < 80%
    		•
  • FEV1/FVC < 0.70
  • 预计 30% ≤FEV1 < 50%
    		•
  • FEV1 < 30% 或预计 FEV1 < 50%<，预计会有慢性呼吸衰竭
    • 降低风险因子；流感疫苗
    加上短效支气管扩张剂（如果需要）
    加上一个或多个长效支气管扩张剂（如果需要）
    如果反复恶化，加上吸入类固醇
    如果慢性呼吸衰竭，长期氧气供给，考虑手术治疗

    COPD 恶化

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    • 急性恶化的定义是患者的慢性症状（呼吸困难、咳嗽、痰液产生）急性加剧
    • 造成原因包括呼吸道感染、空气污染或其他环境接触
    • 严重恶化可能会导致呼吸衰竭和死亡，尤其是有严重 COPD 患者
    • 治疗包括规律气管扩张剂治疗、短期全身性类固醇治疗和抗生素
    • 气管扩张剂治疗，每 3-4 小时给予 MDI 或 nebulizer
    • 全身性类固醇一般给予 7-10 天，通常 30-40 mg/day 较常用，但最适合的剂量仍未知
    • 高剂量 IV 类固醇（methylprednisolone 125 mg Q6H）对住院患者有效，但可能会提升高血糖风险，且不知道是否比低剂量口服疗程好
    • 近期药物流行病学研究将近 80000 住院患者有急性 COPD 恶化时，使用 IV 类固醇和使用低剂量口服类固醇，疗效上没有差异
    • 资料显示，当呼吸困难、痰液体积和痰脓（sputum purulence）其中两个增加时，使用抗生素有益处
    • 使用哪种抗生素，并还没有严格地研究
    • 对于大部分门诊患者，amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole 或 doxycycline，这些药物抗菌谱包含大部分会导致恶化的细菌，包括 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, 和 Moraxella catarrhalis
    • 治疗指引建议住院患者有呼吸衰竭，应接受广效抗菌药物，抗菌谱包含 Pseudomonas aeruginosa，这些患者有高风险抗药性细菌

    Stage I COPD

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    • 戒烟
    • 建议在十月到一月期间接受流感疫苗，减活之鼻内给药的疫苗不适合 COPD
    • 23 价肺炎链球菌多糖体疫苗也建议施打
    • 药物选择：β2 促进剂（如 albuterol）、抗胆碱（ipratropium）和 methylxanthines (theophylline)

    短效 β2 促进剂

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    • Albuterol 最常被使用
    • 药效起始时间快（5 分钟内），并在 15-30 分钟达到最大药效，作用时间可以长达 4 小时
    • 有些患者即便使用很低的剂量也会有不良反应出现

    短效抗胆碱药物

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    • Ipratropium
    • 起效时间 15 分钟内，60-90 分钟达到最大药效，作用时间长达 6 小时
    • 急性症状缓减会比吸入性 β2 促进剂慢

    合并 β2 促进剂和抗胆碱药物

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    • 可以降低所需剂量，因而降低副作用
    • 因为两药药物机转不同，合并后可以提供额外益处
    • 相比单独使用 albuterol 或 ipratropium，合并两药可以明显增加 FEV1 1

    Stage II COPD

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    长效 β2 促进剂

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    • 证据显示 salmeterol 和 formoterol 可以改善肺功能，降低呼吸困难和提升生活品质
    • 作用时间长，每日两次
    • salmeterol 42 μg BID 或是 formoterol 12 μg BID
    • 剂量超过建议剂量，并不会有额外益处，反而增加不良反应
    • Salmeterol 和 Formoterol 的副作用和疗效都差不多，唯一差别是 formoterol 的起效速度比 Salmeterol 快2

    Tiotropium

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    • 每日一次
    • UPLIFT 临床试验，比较 6000 位 COPD 患者使用 tiotropium 和安慰剂四年，tiotropium 能改善肺功能、生活品质和恶化风险，但不影响 FEV1 下滑速度或死亡率
    • 症状没改善者，加上另一个机转不同的气管扩张剂
    • 证据显示并用长效抗胆碱和长效 β2 促进剂相比单一使用长效抗胆碱或长效 β2 促进剂，能增加肺功能和降低胸腔膨胀

    Stage III COPD

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    急性恶化

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    抗细菌治疗

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    • 全身性类固醇（如每日 30-40 mg prednisone，持续 7-10 天）
    • 风险因子低者，用 amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole 或 doxycycline
    • 有不好 outcome 者（如严重 COPD、有共病，有频繁恶化病史）者，可能有抗药细菌，建议广效抗生素，如 β lactam 的 β-lactamase 抑制剂加 quinolone 类抗生素，或第二代或第三代 cephalosporins
    • ciprofloxacin 和 theophylline 有交互作用，会导致血中 theophylline 浓度上升 25%

    Stage IV COPD

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    吸入性类固醇治疗

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    • 晚期 COPD、有明显恶化状态和反复恶化者
    • TORCH 临床试验，平均预计 FEV1 50%，收入条件没有包含反复恶化病史这项，将近 6000 位患者随机分派到吸入性类固醇（fluticasone 500 μg BID）、吸入性 salmeterol（50 μg BID）、并用 fluticasone 500 μg 和 salmeterol 50 μg BID，与安慰剂组，使用三年
      • 使用吸入性 fluticasone 或并用 fluticasone-salmeterol 治疗者，明显降低恶化率，并用组死亡率有改善但没有达到统计差异
      • 吸入性类固醇的不良反应与安慰剂组差不多，但在 fluticasone 和 fluticasone-salmeterol 组发现下呼吸道感染风险增加
      • 眼睛之副作用和骨密度下降并没有出现在吸入性类固醇组
    • 对于原本使用 tiotropium 的患者停用 tiotropium，改成吸入性类固醇并用长效 β2 促进剂
    • 或是在 tiotropium 加上吸入性类固醇
    • 市面上给 COPD 用的吸入性类固醇并用长效 β2 促进剂制剂有两个：Advair（fluticasone-salmeterol）和 Symbicort（budesonide-formoterol）
      • 没有证据明确指出这两个制剂谁比较优异
    • 使用时间多长还不确定，一般临床试验是至少使用 4-6 周

    氧气治疗

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    • NOTT 临床试验，研究 COPD 患者且有严重缺氧（PaO2 ≤ 55 mmHg 或 PaO2 ≤ 59 mmHg，与真性多血症或周边水肿有关），随机分派到持续供给氧气和夜间提供氧气两组
      • 持续供给氧气组，生存率明显较高、改善 end-organ 功能
    • 所以建议严重低血氧者（氧饱和小于 88%，或 PaO2 ≤ 55 mmHg）（氧饱和小于 90%，或 PaO2 ≤ 59 mmHg且存在有真性多血症或有肺部高压证据，比方说周边水肿）提供氧气

    手术治疗

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    • 肺体积降低手术：手术移除左右肺各 30% 体积，对有选择过的患者，可以明显改善生活品质、运动耐受和死亡率
      • 移除肺气肿的部分，改善剩下肺脏的生理功能
      • 有中度至严重呼吸道组塞、肺部过度充气、上叶肺气肿、无吸烟者、rehabilation potential 才考虑动这手术
    • 严重肺气肿者，有另一种选择：肺移植，目前没发现可以降低死亡率，但可以改善生活品质和运动耐受性
      • 有严重疾病、预期寿命少于 5 年、FEV1 预期小于 25% 才考虑这手术

    备注

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    1. 107 年第二次药师国考，药物治疗学第 52 题
    2. 107 年第二次药师国考，药物治疗学第 53 题
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