化学

食物中有很多已知有弱降血压作用的无机硝酸盐，但对于心绞痛没有太多的用处。用于心绞痛的这类药物是多元醇的简单有机硝酸酯和亚硝酸酯。Nitroglycerin 是这类药物的原型，且用在心血管疾病已经有超过 160 年。虽然 Nitroglycerin 是制造炸药的材料，但用于药物的制剂并没有爆炸性。传统的 nitroglycerin 舌下锭剂型会因为挥发或是被塑胶表现吸附而失去药效，因此需要储存在紧闭的玻璃容器。Nitroglycerin 对光不敏感。这类药物的作用机制和毒性几乎相通，发展耐受性可能有所不同。因此在使用硝酸盐时，药物动力学因素决定药物的选择和治疗方式。

药物动力学

肝脏有高 capacity 的有机言酸盐还原酶，会从原药中逐步去除硝酸盐基团，最后使药物失活。因此传统的有机硝酸盐（像是 nitroglycerin 和 isosorbide dinitrate）的口服生体可用率很低（差不多 < 10-20%）。因此需要舌下给药以避免首度效应，可以很快地在血中达到治疗浓度。Nitroglycerin 和 Isosorbide dinitrate 舌下给药可以有效吸收，且在几分钟内就达到血浆中治疗浓度。然而，必须透过限制总剂量以避免剂量过量，所以总持续时间很短（15-30 分钟）。如需要较长的持续时间，就需要使用能给予足够剂量以达到稳定血中浓度的口服剂型。口服剂型像是 pentaerythritol tetranitrate （PTEN）可以作为长效（> 6 小时）口服硝酸盐药物。其他 nitroglycerin 给药方式包经皮和经脸颊吸收的缓释剂型。

Amyl nitrate 是高挥发液体，以易碎的玻璃安瓿瓶包装，并用防护布包裹。此安瓿瓶容易以手指压碎，使药物快速释放，并透过防护布包将药物吸入体内。吸入给药使药物吸收快速，避免首度效应。但因为他的气味不宜人以及持续时间太短，现很少用于心绞痛治疗。

一但被吸收，有机硝酸盐化合物半衰期只有 2-8 分钟，部分去硝酸盐代谢物的半衰期较长（长达 3 小时）。Nitroglycerin 代谢物（两个 dinitroglycerins 和两个 monoitro forms），1,2-dinitro 衍生物能造成明显的血管扩张，可能是口服 nitroglycerin 的药效主要来源。Isosorbide dinitrate 的代谢物 5-mononitrate 代谢物是活性代谢物，且以当作药物使用：口服 isosorbide mononitrate，生体可用率高达 100%。

主要在 denitrated 代谢物接上葡萄糖醛酸，并透过肾脏排泄。

药效动力学

作用于平滑肌

经过一个世纪研究，nitroglycerin 的药理机转仍尚未完全清楚。基本上认为是药物被生物活化并释放 NO。不像 nitroprusside 和其他直接 NO donors，Nitroglycerin 需要酵素活化。Nitroglycerin 经过平滑肌中的 glutathione S-transferase 去硝酸化。粒线体中的酵素 aldehyde dehydrogenase isoform （ALDH2）（以及可能有 ALDH3）可能在活化并从 nitroglycerin 和 pentaerythritol tetranitrate 中释放 NO 中扮演重要角色。自由的亚硝酸离子被释放，接著变成 NO，NO（可能与 cysteine 形成复合物）与 guanylyl cyclase 的 heme 结合，活化该酵素并使 cGMP 提升。cGMP 生成是使平滑肌放松的第一步。PFG 或 PGI₂ 和细胞膜过极化可能也有参与。目前没有证据表明自主神经受体会参与硝酸盐的初步反应，但因为血压降低会引起自主神经反射。药物的耐受性可能是因为组织中 sulfhydrul 基团（即 cysteine）减少，只能透过 sulfhydryl 再生成药物部分避免；治疗期间，自由基的生成可能也是耐受性的机转。近期证据表明 calcitonin gene-related peptide （GCRP）的减少，可能也跟耐受性有关。

Nicorandil 和其他几种抗心绞痛药物，似乎将 NO 释放的机制和直接开启钾离子通道结合在一起，提供血管舒张的其他机转

对器官系统的影响

不管肌肉原本的张力如何，Nitroglycerin 都可放松所有类型的平滑肌，但对心肌或骨骼肌没有直接影响。

血管平滑肌

从大动脉到大静脉，血管系统的所有部分均受 Nitroglycerin 而放松。许多证据表明静脉反应需要的浓度最低，动脉则稍微高。心外膜冠状动脉很敏感，但同心动脉粥样硬化会防止明显的扩张。当硝酸盐使远离病变一侧的平滑肌放松时，偏心病变会增加血流。小动脉和毛细血管前括约肌扩张最少，部分是因为反射反应，部分是因为不同血管释放 NO 的能力不同。

有效剂量的 Nitroglycerin 对平滑肌最主要的直接影响是明显扩张静脉，提高静脉写容量和降低心室前负荷，肺部血压和心脏大小也会明显降低，在没有心脏衰竭的情况下，心输出量也会减少。因为静脉容量增加，姿态性低血压和昏厥可能会明显发生。在有同心动脉粥样硬化或侧枝血管的情况下，大的心外膜冠状动脉扩张可以改善氧气供给问题。颞动脉脉搏和脑膜动脉搏动相关的搏动性头痛（throbbing headache）是 Nitroglycerine 和 Amyl nitrite 的常见影响。在心在衰竭情况下，前负荷常常异常地高，硝酸盐和其他血管扩张剂可以降低前负荷，改善心脏衰竭。

间接影响包括动脉压降低引起压力感受器和贺尔蒙机制产生补偿反应，常常导致心跳过快和提高心收缩力，也有可能发生盐和水分滞留，尤其是中至长效硝酸盐。这些补偿机制可能与耐受性有关。在没有冠状动脉疾病的情况下，nitroglyceron 会诱导明显的、暂时性的增加总冠状动脉血流。部分研究指出冠状动脉血流从流到正常组织重新分布到缺血组织可能也是 nitroglycerin 带来的治疗影响。Nitroglycerin 亦会透过 NO 对心脏起 negative inotropic 。

其他器官的平滑肌

支气管、消化道（包括胆道）和泌尿生殖道的平滑肌放松，但因为 Nitroglycerin 作用时间短，这些影响鲜少在临床上表现出来。近几十年，通过吸入 Amyl nitrite 和 Isobutyl nitrite（不是硝酸盐）作为消遣（增强性能力）药物在部分人群中渐渐流行。亚硝酸盐在勃起组织和血管平滑肌中容易释放 NO，并活化 guanylyl cyclase，使得 cGMP 增加，造成 myosin light chains 去磷酸化，然后肌肉放松，这药理作用可以用于勃起功能障碍者。

血小板

Nitroglycerin 释放 NO 刺激血小板中的 guanylyl cyclase，使 cGMP 增加，导致血小板宁及功能降低。不幸地，近期的临床试验并未显示 nitroglycerin 在急性心肌梗塞中发挥益处。但在不稳定型心绞痛中静脉注射 nitroglycerin 有一点益处，可能是因为药物对血小板作用带来的影响。

其他影响

亚硝酸盐离子会与血红素（含 Fe²⁺）反应，产生 methemoglobin（含 Fe³⁺）。因为 methemoglobin 对氧的亲和力低，大剂量的亚硝酸盐会导致 pseudocyanosis、组织缺氧和死亡。幸运的是，即使服用大剂量有机和无机硝酸盐，血中亚硝酸盐的浓度还是很低，不致使成年人有 methemoglobinemia。在婴儿哺乳上，肠内菌落有能力将大量无机硝酸盐转换成亚硝酸离子。此外，亚硝酸钠常作为腌剂用于肉类产品，像是粗盐腌牛肉，可能会因疏忽而食入大量的亚硝酸离子而产生严重的毒性。

Cyanide 中毒是因为 CN^- 离子与 cytochrome 形成复合物，methemoglobin 的铁对 CN^- 有较高的亲和力。在食用 cyanide 后使用 NaNO₂ 可以使 cytochrome 再活化。Cyanomethemoglobin 再进一步以静脉注射 Na₂S₂O₃ 解毒，最后产生毒性较少的 SCN^-，且容易被排泄。如果 methemoglobinemia 太多，就要静脉注射甲基蓝治疗。不过，Cyanide 中毒的解毒剂（吸入 Amyl nitrite，外加 IV NaNO₂，接著 IV Na₂S₂O₃，如有需要 IV 甲基蓝）已被 hydroxocobalamin（维他命 B₁₂ 的一种）取代，对 cyanide 的亲和力很高，与之结合形成另一种形式的维他命 B₁₂

毒性和耐受性

急性不良反应

有机磷酸盐的主要急性毒性就是他的直接血管扩张：姿态性低血压、心跳过快和抽动性头痛。曾经认为青光眼是禁忌，但发现在眼压升高的情况下仍可以安全地使用硝酸盐。如果脑内压增加，硝酸盐使用是禁忌。鲜少上，经皮吸收 nitroglycerin 贴片会在做体外除颤心脏电击时燃烧，因此在做体外除颤之前，应先把贴片拿下，避免烧伤

耐受性

持续接触硝酸盐，平滑肌会快速耐受性。当人使用长效制剂（口服、经皮吸收）或持续静脉输注超过几个小时且没间断，会渐渐发展出耐受性。耐受性出现的机转目前还未完全了解。补充 cysteine 可能可以改善。全身性补偿机制可能也是耐受性的来源，起初，交感神经明显作用，以长效硝酸盐治疗超过一天后，水和盐分滞留可能会渐渐改善（？）。

不是每一个 NO donors 的耐受性的一样。比方说 Nitroprusside 即使使用很长一段时间，活性依然在。在无细胞系统中，只有在长时间暴露于高浓度 nitroglycerin 后，可溶性 guanylate cyclase 才会被亚硝基化而被抑制。相反地，以抗氧化剂治疗，保护 ALDH2 与其他类似酵素，可以避免和降低耐受性。

在化工厂里，尤其是在制作炸药的工厂，人员可能会持续接受高剂量硝酸盐，员工们发现每次星期一会有头痛和头晕的症状,但在工厂（吸了）几天后产生耐受性使症状消失,周末不在工厂后，耐受性消失,下个星期一回工厂又开始头痛（Monday diease）。目前没有证据表明，使用短效硝酸盐治疗心绞痛会导致身体依赖性，即使是大剂量。

硝酸盐和亚硝酸盐的致癌性

Nitrosamines 是一个带有 R₂-N-NO 结构的小分子，从硝酸盐和亚硝酸盐与胺反应产生。有些 Nitrosamines 在动物实验中是强致癌物，虽然没有直接证明这化合物会在人体身上产生癌症，但在流行病学研究中，发现食道癌和为癌与食物中的硝酸盐含量有相关性。Nitrosamines 可以在烟草和吸烟中找到。目前没有证据发现用于治疗心绞痛的小剂量硝酸盐会在人体上产生明显 Nitrosamines。

临床影响

影响	作用机转与结果
潜在益处
降低心室体积	降低做功与心肌需氧量
降低新房压力
降低心脏排空时间
心外膜冠状动脉血管扩张	减缓冠状动脉痉挛
增加侧枝循环	改善缺血的心肌灌注
降低左心室舒张压	改善心内膜下灌注
潜在坏处
反射性心跳过速	增加心肌需氧量、降低舒张期灌注时间和冠状动脉灌注
反射性收缩力增强	增加心肌需氧量

Effort Angina

降低静脉血回流到心脏，减少心内体积
动脉压将低
心室内压力降低和左心室体积降低，因而降低 wall tension（Laplace relation）
降低心肌对氧的需求
在极少数情况下，过度反射性心动过速和收缩力增加会导致心肌需氧量的反常增加
冠状动脉内，静脉内或舌下给硝酸盐可以持续增加大心外膜冠状动脉的口径，除非被同心动脉粥样硬化阻塞
冠状动脉阻力降低，但程度较小
如果因为静脉回流减少导致心输出量减少，则全身性途径使用的硝酸盐可能可以降低冠状动脉的总体血流量（以及减少心肌氧消耗）
氧气需求的减少是缓解心绞痛的主要机制

变异型心绞痛

心外膜冠状动脉平滑肌放松和减缓冠状动脉痉挛

不稳定型心绞痛

硝酸盐用于治疗 ACS 的不稳定型心绞痛十分有用，但是其有益的确切机制尚不清楚。

临床使用

因为它的起效速度快（1-3 分钟），nitroglycerin 舌下锭是最常用于立即治疗心绞痛，也因为它的作用时间短（不超过 20-30 分钟），所以不适合维持治疗。静脉注射 nitroglycerin 的起效时间也很快（几分钟），但输注一停止，药就没效了，因此临床上 IV nitroglycerin 只用于治疗严重复发休息心绞痛。慢吸收 nitroglycerin 剂型，包括脸颊吸收、口服剂型和经皮吸收剂型，这些剂型可以提供较长的治疗浓度，但也会发展出耐受性。

虽然经皮吸收可以提供 nitroglycerin 治疗浓度长达 24 小时或更多，但其对血液动力学造成的影响不会持续超过 8-10 个小时。缓释 nitroglycerin 剂型用于心绞痛维持治疗会受耐受性限制，因此，长效和缓释剂型之间至少应有8小时的无使用硝酸盐时间，以减少或预防耐受性。