生物化學與分子生物學/嘧啶核苷酸的合成與分解代謝

核苷酸代謝- 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 - 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝

嘧啶核苷酸的合成有從頭合成與補救合成兩條途徑

與嘌呤核苷酸一樣，體內嘧啶核苷酸的合成也有兩條途徑，即從頭合成與補救合成。

嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單

從頭合成途徑

放射性核素示蹤實驗證明，嘧啶核苷酸中嘧啶鹼合成的原料來自穀氨醯胺、CO₂和天冬氨酸等。嘧啶核苷酸的合成主要在肝中進行，反應過程在細胞質和線粒體進行。
與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含有嘧啶環的乳清酸，然後再與磷酸核糖相連。
嘧啶核苷酸合成的過程如下：

• 尿嘧啶核苷酸的合成：嘧啶環的合成開始於氨基甲醯磷酸的生成。氨基甲醯磷酸也是尿素合成的原料。但是，尿素合成中所需的氨基甲醯磷酸是在肝線粒體中由氨基甲醯磷酸合成酶Ⅰ催化生成的，而嘧啶合成所用的氨基甲醯磷酸則是在細胞質中用穀氨醯胺為氮源，由氨基甲醯磷酸合成酶Ⅱ催化生成的。這兩種合成酶的性質不同。

上述生成的氨基甲醯磷酸在胞質中的天冬氨酸氨基甲醯轉移酶(aspartate transcarbamoylase)催化下，與天冬氨酸化合生成氨甲醯天冬氨酸。後者經二氫乳清酸酶催化脫水，形成具有嘧啶環的二氫乳清酸，再經二氫乳清酸脫氫酶作用，脫氫成為乳清酸(oroticacid, OA)。乳清酸不是構成核酸的嘧啶鹼，但它在乳清酸磷酸核糖轉移酶催化下可與PRPP結合，生成乳清酸核苷酸(orotidine-5'-monophosphate, OMP) , 後者再由乳清酸核苷酸脫所酶催化脫去所基，即生成尿嘧啶核苷酸 (uridine monophosphate, UMP)。胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸均可由UMP轉變而來。
在真核細胞中嘧啶核苷酸合成的前三個酶，即氨基甲醯磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲醯轉移酶和二氫乳清酸酶，位於分子量約為200kD的同一條多肽鏈上，因此是一種多功能酶；後兩個酶也是位於同一條多肽鏈的多功能酶。因此更有利於以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。

• CTP的合成：UMP通過尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的連續作用，生成三磷酸尿苷(UTP), 並在CTP合成酶催化下，消耗一分子ATP,從穀氨醯胺接受氨基而成為三磷酸胞苷(CTP)。
• 脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的生成：dTMP是由脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)經甲基化而生成的。反應由胸苷酸合酶(thymidylate synthase)催化，N⁵,N¹⁰-亞甲四氫葉酸作為甲基供體。N⁵,N¹⁰-亞甲四氫葉酸提供甲基後生成的二氫葉酸又可在二氫葉酸還原酶的作用下，重新生成四氫葉酸。dUMP可來自兩個途徑：一是dUDP的水解脫磷酸，另一個是dCMP的脫氨基，以後一種為主。胸苷酸合成酶與二氫葉酸還原酶可被用於腫瘤化療的靶點。

從頭合成的調節

在細菌中，天冬氨酸氨基甲醯轉移酶是嘧啶核苷酸從頭合成的主要調節酶。但是，哺乳類動物細胞中，嘧啶核苷酸合成的調節酶則主要是氨基甲醯磷酸合成酶Ⅱ，它受UMP抑制。這兩種酶均受反饋機制的調節。此外，哺乳類動物細胞中，上述UMP合成起始和終末的兩種多功能酶還可受到阻遏或去阻遏的調節。核素摻入實驗表明，嘧啶與嘌呤的合成有着協調控制關係，兩者的合成速度通常是平行的。
由於PRPP合成酶是嘧啶與嘌呤兩類核苷酸合成過程中共同需要的酶，所以它可同時接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋機制。

嘧啶核苷酸的補救合成途徑與嘌呤核苷酸類似

嘧啶磷酸核糖轉移酶是嘧啶核苷酸補救合成的主要酶，催化反應的通式如下：

嘧啶磷酸核糖轉移酶已經從人紅細胞中被純化，它能利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作為底物（實際上與前述的乳清酸磷酸核糖轉移酶是同一種酶，但對胞嘧啶不起作用。
尿苷激酶也是一種補救合成酶，催化尿苷生成尿苷酸。
脫氧胸苷可通過胸苷激酶催化生成dTMP。此酶在正常肝中活性很低，而再生肝中酶活性升高，在惡性腫瘤中該酶活性也明顯升高並與惡性程度有關。

嘧啶核苷酸的抗代謝物也是嘧啶、胺基酸或葉酸等的類似物

與嘌呤核苷酸一樣，嘧啶核苷酸的抗代謝物也是一些嘧啶、胺基酸或葉酸等的類似物。它們對代謝的影響及抗腫瘤作用與嘌呤抗代謝物相似。
嘧啶的類似物主要有5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU),它的結構與胸腺嘧啶相似。5-FU本身並無生物學活性，必須在體內轉變成一磷酸脫氧氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)後，才能發揮作用。FdUMP與dUMP有相似的結構，是胸苷酸合酶的抑制劑，可以阻斷dTMP的合成。FUTP可以FUMP的形式摻入RNA分子，異常核苷酸的摻入破壞了RNA的結構與功能。
胺基酸類似物、葉酸類似物已在嘌呤抗代謝物中介紹。例如，由於氮雜絲氨酸類似穀氨醯胺，可以抑制CTP的生成；甲氨蝶呤干擾葉酸代謝，使dUMP不能利用一碳單位甲基化而生成dTMP,進而影響DNA合成。另外，某些改變了核糖結構的核苷類似物，例如阿糖胞苷和環胞苷也是重要的抗癌藥物。阿糖胞苷能抑制CDP還原成dCDP,也能影響DNA的合成。

嘧啶核苷酸分解最終可生成NH₃、CO₂、β-丙氨酸及β-氨基異丁酸

嘧啶核苷酸首先通過核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，除去磷酸及核糖，產生的嘧啶鹼再進一步分解。胞嘧啶脫氨基轉變成尿嘧啶。尿嘧啶還原成二氫尿嘧啶，並水解開環，最終生 成NH₃、CO₂及β-丙氨酸。胸腺嘧啶分解成β-氨基異丁酸(β-aminoisobutyric acid) ，其可直接隨尿排出或進一步分解。攝入DNA豐富的食物的人以及經放射線治療或化學治療後的腫瘤病人，其尿液中β-氨基異丁酸排出量增多。嘧啶鹼的分解代謝主要在肝進行。
與嘌呤鹼的分解產生尿酸不同，嘧啶鹼的分解產物均易溶於水。