生物化學與分子生物學/細胞信號轉導的基本規律

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細胞信號轉導的分子機制 - 細胞信號轉導概述 - 細胞內信號轉導分子 - 細胞受體介導的細胞內信號轉導 - 細胞信號轉導的基本規律 - 細胞信號轉導異常與疾病
每一條信號轉導途徑都是由多種信號轉導分子組成,不同分子間有序地依次進行相互作用,上游 分子引起下游分子的數量、分布或活性狀態變化,從而使信號向下游傳遞。信號轉導分子之間的相互作用構成了信號轉導的基本機制。

信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應[編輯]

信號的傳遞和終止實際上就是信號轉導分子的數量、分布、活性轉換的雙向反應。如 AC催化生成cAMP而傳遞信號,磷酸二酯酶則將cAMP迅速水解為5'-AMP而終止信號傳遞。以Ca2+為細胞內信使時,Ca2+可以從其貯存部位迅速釋放,然後又通過細胞Ca2+泵作用迅速恢復初始狀態。PLC催化PIP2分解成DAG和IP3而傳遞信號,DAG激酶和磷酸酶分別催化DAG和 IP3轉化而重新合成PIP2。對於蛋白質信號轉導分子,則是通過與上、下游分子的迅速結合與解離而傳遞信號或終止信號傳遞,或者通過磷酸化作用和去磷酸化作用在活性狀態和無活性狀態之間轉換而傳遞信號或終止信號傳遞。

細胞信號在轉導過程中被逐級放大[編輯]

細胞在對外源信號進行轉換和傳遞時,大都具有信號逐級放大的效應。G蛋白偶聯受體介導的信號轉導過程和蛋白激酶偶聯受體介導的 MAPK途徑都是典型的級聯反應過程。

細胞信號轉導途徑既有通用性又有專一性[編輯]

細胞內許多信號轉導分子和信號轉導途徑常常被不同的受體共用,而不是每一個受體都有專用的分子和途徑。換言之,細胞的信號轉導系統對不同的受體具有通用性。信號轉導途徑的通用性使得細胞內有限的信號轉導分子可以滿足多種受體信號轉導的需求。另一方面,不同的細胞具有不同的受體,而同樣的受體在不同的細胞又可利用不同的信號轉導途徑,同一信號轉導途徑在不同細胞中 的最終效應蛋白又有所不同。因此,配體-受體-信號轉導途徑-效應蛋白可以有多種不同組合,而一種特定組合決定了一種細胞對特定的細胞外信號分子產生專一性應答。

細胞信號轉導途徑具有多樣性[編輯]

配體-受體-信號轉導分子效應蛋白並不是以一成不變的固定組合構成信號轉導途徑,細胞信號 轉導是複雜的,且具有多樣性。這種複雜性和多樣性反映在以下幾個方面。

一種細胞外信號分子可通過不同信號轉導途徑影響不同的細胞[編輯]

白介素1β(IL-1β)是在局部和全身炎症反應中起核心作用的細胞因子。然而,由於其受體分布廣泛,IL-1β的作用並不僅限於炎症。IL-1β可以通過G蛋白偶聯受體(涉及cAMP途徑、cGMP途徑、 PKC途徑等)和蛋白激酶偶聯受體介導的 MAPK途徑傳遞信號。近年又發現IL-1β可通過其他幾條重要途徑介導信號轉導,包括:IL-1受體相關激酶途徑、PI-3K途徑、JAK-STAT 途徑、離子通道。IL-1β受體在多種細胞表面存在,受體可通過不同信號轉導途徑傳遞信號,它不僅可以作用於各種炎症相關細胞,還可以通過JA K-STAT 途徑作用於胰島B細胞,通過激活離子通道影響神經細胞、血管平滑肌 細胞、成纖維細胞、骨髓基質細胞等多種細胞的功能。

受體與信號轉導途徑有多樣性組合[編輯]

一種受體並非只能激活一條信號轉導途徑。有些受體自身磷酸化後產生多個與其他蛋白相互作用的位點,可以激活幾條信號轉導途徑。如血小板衍生生長因子(PDGF)的受體激活後,可激活 Src 激酶活性、結合 Grb2並激活Ras、激活 PI-3K、激活 PLCγ,因而同時激活多條信號轉導途徑而引起複雜的細胞應答反應。另一方面,一條信號轉導途徑也不是只能由一種受體激活,例如,有多種受體可以激活PI-3K途徑。

一種信號轉導分子不一定只參與一條途徑的信號轉導[編輯]

GPCRs主要是促進第二信使產生而調節代謝,因而GPCRs一般是在分化成熟的組織細胞參與信號轉導。但GPCRs 在某些增殖細胞中也可表達,在這些細胞中,G蛋白的階二聚體可激活Src激酶家族(如Src、Fyn、Lyn和Yes蛋白酪氨酸激酶),後者使Shc的酪氨酸殘基磷酸化,形成SH2結合位點,從而與Grb2結合形成Shc-Grb2複合物,通過SOS、Ras蛋白激活MAPK途徑,調控細胞增殖所需基因的轉錄。

一條信號轉導途徑中的功能分子可影響和調節其他途徑[編輯]

細胞內的信號轉導途徑並不是各自獨立存在,不同途徑之間存在着多種交互的聯繫。當一條途徑中的信號轉導分子對另一條途徑中的信號轉導分子發揮調節作用時,可對該途徑發揮調控作用。下面兩個例子可使我們對此有一個初步了解。

  1. Ras/MAPK途徑可調節Smad途徑 Ras/ERK途徑轉導的信號可促進細胞增殖,而Smad途 徑轉導的信號則抑制細胞增殖。對於正常上皮細胞,作為維持細胞穩態的TGF-β占主導地位,並對抗由生長因子經Ras途徑激活的增殖反應。然而,當大量的生長因子(如EGF、HGF)刺激細胞或RAS基因激活後,使Ras/ERK途徑激活,活化的ERKl/2蛋白激酶將Smad 2/3等分子的特定位點磷酸化,使Smad 2/3向核內聚集的能力減弱,從而削弱了Smad傳遞信號的作用。此時增殖成為細胞的主要反應。
  2. 蛋白激酶C可調節蛋白質酪氨酸激酶系統 PKC是肌醇磷脂系統的重要酶,但它可對蛋白酪氨酸激酶系統產生調節作用。PKC通過磷酸化修飾EGF受體、Ras、Raf-1等,對Ras/MAPK途徑產生調節作用。

不同信號轉導途徑可參與調控相同的生物學效應[編輯]

趨化因子是體內一類能夠誘導特定細胞趨化運動的分子。趨化因子受體是一類表達於不同類型細胞上的GPCR。然而趨化因子可以通過不同的信號轉導途徑傳遞信號,如激活PKA途徑、調節細胞內Ca2+濃度、G蛋白βγ亞單位和磷酸酪氨醯肽協同作用可激活PI-3K途徑、MAPK途徑,還可以激活JAK-STAT途徑。這些信號途徑不同,但都參與調控細胞趨化運動。