生物化學與分子生物學/肝在物質代謝中的作用

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肝的生物化學 - 肝在物質代謝中的作用 - 肝的生物轉化作用 - 膽汁與膽汁酸的代謝 - 膽色素的代謝與黃疸

肝是維持血糖水平相對穩定的重要器官[編輯]

正常情況下,血糖的來源與去路處於動態平衡,主要憑藉激素的調節,這些激素的主要靶器官是肝。 肝細胞主要通過調節糖原合成與分解、糖異生途徑維持血糖的相對恆定,以保障全身各組織,尤其是大腦和紅細胞的能量供應。
肝細胞膜葡糖轉運蛋白2(glucose transporter 2, GLUT2)能有效轉運葡萄糖,可使肝細胞內的葡萄糖濃度與血糖濃度保持一致。肝細胞含有特異的己糖激酶同工Ⅳ, 即葡糖激酶。其Km(lOmmol/L) 較肝外組織的己糖激酶(O.lmmol/L)高的多,且不被其產物葡糖-6-磷酸所抑制。這利於肝在飽食狀態下血糖濃度很高時,仍可持續將葡萄糖磷酸化成葡糖-6-磷酸,並將其合成肝糖原貯存。飽食後肝糖原總量可達75~l00g,約占肝重的5%。血糖高時,葡糖-6-磷酸除氧化供能以及合成糖原儲存外,還可在肝內轉變成脂肪,並以極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)的形式運出肝外,貯存於脂肪組織。
肝細胞內含有葡糖-6-磷酸酶(該酶不存在於肌組織),在空腹狀態下,可將肝糖原分解生成的葡糖-6-磷酸直接轉化成葡萄糖以補充血糖。肝細胞還存在一套完整的糖異生酶系,是糖異生最重要的器官。較長時間禁食時,儲存有限的肝糖原在12~18小時內幾乎耗盡,此時肝通過糖異生將生糖胺基酸、乳酸及甘油等非糖物質轉變成葡萄糖,成為機體在長期飢餓狀況下維持血糖相對恆定的主要途徑。其主要原料生糖胺基酸來自肌組織蛋白質的分解。肝還能將小腸吸收的其他單糖如果糖及半乳糖轉化為葡萄糖,作為血糖的補充來源。因此肝細胞嚴重損傷時,易造成糖代謝紊亂。
肝細胞的磷酸戊糖途徑也很活躍,為肝的生物轉化作用提供足夠的NADPH。此外,肝細胞中的葡萄糖還可通過糖醒酸途徑生成UDP-葡糖酪酸(UDPGA),作為肝生物轉化結合反應中最重要的結合物質。

肝在脂質代謝中佔據中心地位[編輯]

肝在脂質的消化、吸收、分解、合成及運輸等代謝過程中均具有重要作用。
肝細胞合成並分泌膽汁酸,為脂質(包括脂溶性維生素)的消化、吸收所必需。肝損傷時,肝分泌膽汁能力下降;膽管阻塞時,膽汁排出障礙,均可導致脂質的消化吸收不良,產生厭油膩和脂肪瀉等臨床症狀。
肝可有效協調脂肪酸氧化供能和酯化合成甘油三酯兩條途徑。飽食狀態下,肝將大量過剩的葡萄糖分解為乙醯 CoA 並轉變成脂肪酸,並進一步合成甘油三酯,這是內源性甘油三酯的主要來源。肝也可將某些胺基酸經乙醯 CoA 轉變成脂肪酸和甘油三酯。肝還可攝取來自消化道的外源性脂肪酸,部分經β-氧化徹底分解,釋放能量供肝利用,剩餘部分用於合成甘油三酯。肝合成的內源性甘油三酯與來自消化道的外源性和肝自身合成的膽固醇、磷脂一起,組裝成 VLDL 分泌入血,經血液運輸至肝外組織攝取和利用。飢餓狀態下,機體脂庫的脂肪動員增加,釋放出脂肪酸和甘油,經血液運輸至肝代謝。肝細胞可將脂肪酸β-氧化產生的乙醯 CoA, 部分經三羧酸循環徹底氧 化釋放能量供肝利用;其餘大部分則在肝細胞內合成酮體。肝是體內產生酮體的唯一器官。酮體則是肝向肝外組織輸出脂質能源的一種形式,供肝外組織尤其腦和肌肉氧化利用。飢餓時酮體可占大腦能供的60%~70%。
肝在調節機體膽固醇代謝平衡上起中心作用。肝是合成膽固醇的主要器官,其合成量占全身合成總量的 3/4 以上。肝又是轉化及排出膽固醇的主要器官。膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑。肝能通過 apo E 受體、LDL 受體和 HDL 受體,從血液中攝取外源性膽固醇、內源性膽固醇和肝外組織細胞多餘膽固醇,將其轉化成膽汁酸,經膽道排出;也可將其直接分泌入膽汁,經消化道排出。膽道幾乎是機體排出膽固醇及其轉化產物的唯一途徑,肝幾乎是機體排出膽固醇及其轉化產物的唯一器官。肝對膽固醇的酕化也具有重要作用。肝合成的卵磷脂:膽固醇脂醯基轉移酶 (LCAT), 在血漿中將膽固醇轉化為膽固醇酯以利運輸。嚴重肝損傷時,不僅影響膽固醇合成而且影響LCAT的生成,故除血漿膽固醇含量減少外,血漿膽固醇酯的降低往往出現得更早、更明顯。
肝在血漿脂蛋白代謝中亦起重要作用。肝是 LDL降解的重要器官,肝細胞膜上有 LDL 受體,可特異的結合 LDL 並將其內吞入肝細胞降解。HDL 也主要在肝合成,將肝外的膽固醇轉移到肝內處理。肝細胞合成的 apo C Ⅱ 可激活肝外組織毛細血管內皮細胞表面的 LPL, 在血漿 CM 和 VLDL 的甘油三酯分解代謝中具有不可或缺的作用。
肝磷脂的合成非常活躍,尤其是卵磷脂的合成。磷脂合成障礙可影響 VLDL 的合成和分泌,導致肝內脂肪運出障礙而在肝中堆積,成為脂肪肝發生的機制之一。

肝內蛋白質合成及分解代謝均非常活躍[編輯]

肝在人體蛋白質合成、分解和胺基酸代謝中起重要作用。
肝不僅合成大量蛋白質以滿足自身結構和功能的需要,還合成大量蛋白質輸出肝,以滿足機體一些肝外功能的需要。如肝合成與分泌90%以上的血漿蛋白質。除γ球蛋白外,幾乎所有的血漿蛋白均來自於肝,如清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、銅藍蛋白、疑血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅸ和Ⅹ等。血漿脂蛋白中的多種載脂蛋白(apoA、B、C、E 等)及部分脂蛋白代謝酶也是在肝合成的,在血漿中執行脂質運輸和脂蛋白代謝功能。由於凝血因子大部分由肝合成,因此嚴重肝細胞損傷時,可出現凝血時間延長及出血傾向。
血漿清蛋白幾乎均由肝實質細胞合成,是血漿中的主要蛋白質成分。成人肝每日約合成12g清蛋白,幾乎占肝合成蛋白質總量的25%。血漿清蛋白除了作為許多脂溶性物質(如游離脂肪酸、膽紅素等)的非特異性運輸載體外,在維持血漿膠體滲透壓方面亦起重要作用。若血漿清蛋白低於30g/L,約有半數病人出現水腫或腹水。正常人血漿清蛋白(A)與球蛋白(G)的比值(A/G)為1.5~2.5。肝功能嚴重受損時,血漿清蛋白合成減少,可致A/G比值下降,甚至倒置。此種變化臨床上可作為嚴重慢性肝細胞損傷的輔助診斷指標。
胚胎期肝可合成甲胎蛋白(α-fetoprotein, α-AFP), 胎兒出生後其合成受到抑制,正常人血漿中很難檢出。原發肝癌細胞中 AFP 基因的表達失去阻遏,血漿中可再次檢出此種蛋白質,是原發性肝癌的重要腫瘤標誌物。
肝是體內除支鏈胺基酸(亮氨酸、異亮氨酸、頜氨酸)以外的所有胺基酸分解和轉變的重要器官。肝中轉氨基、脫氨基、脫羧基、轉甲基等反應均很活躍。當肝細胞損傷時,主要定位於肝細胞的谷丙轉氨酶逸出細胞進入血漿使其酶活性升高,臨床上據此檢測有助於肝病的診斷。
肝的另一重要功能是解氨毒。肝通過鳥氨酸循環將有毒的氨合成無毒的尿素。合成中所需的氨基甲醯磷酸合成酶Ⅰ及鳥氨酸氨基甲醯轉移酶只存在於肝細胞線粒體。所以,肝是機體合成尿素的特異器官。其次,肝還可將氨轉變成穀氨醯胺。嚴重肝病病人,肝解氨毒能力下降,導致血氨升高和氨中毒,是導致肝性腦病發生的重要生化機制之一。
肝也是胺類物質的重要生物轉化器官。正常人體經肝單胺氧化酶作用,可將芳香族胺基酸脫羧基作用產生的苯乙胺、酪胺等芳香族胺加以氧化而清除。嚴重肝病病人,這些芳香族胺類得不到及時清除,可通過血腦屏障進入腦組織,經脛化後生成苯乙醇胺和章胺,其化學結構與兒茶酚胺相似,稱為假神經遞質(false neurotransmitter) , 可取代正常神經遞質,使大腦發生異常抑制,可能是引發肝性腦病的另一重要生化機制。

肝參與多種維生素和輔酶的代謝[編輯]

肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉化等方面起重要作用。
肝合成和分泌膽汁酸,可促進脂溶性維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的吸收。肝是機體含維生素A、維生素K、維生素Bl、維生素B2、維生素B6、維生素B12、泛酸和葉酸較多的器官。人體內維生素A、維生素E、維生素K及維生素B12 主要儲存於肝,肝中維生素A的含量占體內總量的95%。肝合成和分泌視黃醇結合蛋白,它能與視黃醇結合,在血液中運輸視黃醇。肝幾乎不儲存維生素D,但可合成和分泌維生素D結合蛋白,血漿中85%的維生素D代謝產物與維生素D結合蛋白結合而運輸。
肝還參與多種維生素的轉化。肝可將胡蘿蔔素轉化為維生素A, 將維生素 PP 轉變為輔酶Ⅰ(NAD+ )和輔酶Ⅱ(NADP+), 將泛酸轉變為輔酶A(CoA),將維生素B1轉變為焦磷酸硫胺素(TPP),將維生素D3轉化為25-羥維生素隊等。維生素K還是肝參與合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不可缺少的物質。

肝參與多種激素的滅活[編輯]

多種激素在發揮其調節作用後,主要在肝中代謝轉化,從而降低或失去其活性,此過程稱為激素的滅活(inactivation)。一些水溶性激素能與肝細胞膜上特異受體結合,通過內吞作用,將激素 吞入肝細胞內進行代謝轉化。一些類固醇激素則通過擴散作用進入肝細胞,與肝內的葡糖醛酸或 活性硫酸等結合後滅活。肝細胞嚴重損傷時,激素的滅活功能降低,體內的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高,可出現男性乳房女性化、蜘蛛痔、肝掌(雌激素使局部小動脈擴張)及水鈉瀦留等。