病理學/淋巴組織腫瘤

概述

淋巴組織腫瘤的概念

淋巴組織腫瘤(lymphoid neoplasms)指來源於淋巴細胞及其前體細胞的惡性腫瘤，包括淋巴瘤、淋巴細胞白血病、毛細胞白血病和漿細胞腫瘤等。急性淋巴母細胞白血病和淋巴母細胞性淋巴瘤多見於兒童和年輕人，而慢性淋巴細胞白血病、漿細胞骨髓瘤和毛細胞白血病則多見於中老年人。近年來淋巴組織腫瘤的發病率呈上升趨勢。
惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)是原發於淋巴結和結外淋巴組織的惡性腫瘤，簡稱淋巴瘤。淋巴瘤是人類較為常見的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤的3%-4%。按病理組織學的不同，可分為兩大類：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。大多數淋巴瘤都是B細胞源性，其次為T/NK細胞源性，而組織細胞性腫瘤罕見。由於淋巴細胞是機體免疫系統的主要組成成分，故淋巴瘤 也是機體免疫細胞發生的一類惡性腫瘤。
儘管各種類型淋巴瘤的臨床表現與其病變部位關係密切，但是幾乎所有HL和大多數NHL患者會出現無痛性、進行性淋巴結腫大，腫大淋巴結的直徑常大千2cm, 可表現為局部或全身性淋巴結腫大。不明原因的淋巴結腫大也常是患者就診的主要原因。由於淋巴瘤是免疫細胞來源的，因此，該類腫瘤患者常會出現各種免疫功能異常的現象，如因防禦性免疫的喪失而致對感染的敏感性增加，或因免疫耐受的崩潰而出現自身免疫反應等。在淋巴細胞性白血病患者，因腫瘤細胞在骨髓內增生和浸潤引起造血功能障礙而導致患者出現貧血和出血等表現。此外，一些淋巴組織腫瘤的臨床表現還與其腫瘤細胞所產生或分泌的物質或細胞因子有關，如漿細胞腫瘤患者，因其腫瘤細胞產生過量的免疫球蛋白而致繼發性腎臟損害等；HL患者常有發熱，則是因其腫瘤細胞產生的細胞因子和化學因子所致。淋巴瘤的確診主要依靠淋巴結或者其他受累器官的病理組織學檢查。

淋巴細胞的分化與淋巴瘤

在淋巴細胞分化過程的任何階段，都可能發生惡變，形成腫瘤。腫瘤性增生的淋巴細胞可看成是被阻斷在B細胞和T細胞分化過程中的某一階段淋巴細胞的克隆性增生所致，多數淋巴組織腫瘤類似於正常B細胞和T細胞分化過程中某個階段的細胞形態和免疫表型，因此可以從形態學、免疫表型和基因水平上來判斷腫瘤細胞的屬性，這也是淋巴組織腫瘤的形態學和免疫表型分類，以及病理診斷的基礎。

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)約占所有淋巴瘤的80%-90%, 其中2/3原發於淋巴結，1/3原發於淋巴結外器官或組織，如消化道、呼吸道、皮膚、涎腺、甲狀腺和中樞神經系統等部位。
淋巴結和結外淋巴組織的NHL都有向其他淋巴結或全身其他器官組織如脾、肝和骨髓等擴散的傾向。NHL侵犯骨髓或累及骨髓的現象，是指發生在髓外部位的淋巴瘤細胞侵犯骨髓，但外周血和骨髓細胞分類計數時，淋巴瘤細胞<25%,不夠診斷白血病的標準。而在某些NHL, 淋巴瘤與淋巴細胞白血病有重疊，兩者為同一疾病的不同發展階段。
NHL瘤細胞往往表現出正常B細胞和T細胞分化過程中某個階段的表型特徵，腫瘤細胞成分和形態較單一，以一種細胞類型為主。在WHO分類中，根據腫瘤細胞的起源和屬性，非霍奇金淋巴瘤(NHL)分為三大類：前體淋巴細胞腫瘤（前體B細胞和T細胞腫瘤）、成熟（外周）B 細胞腫瘤、成熟（外周)T 細胞和NK細胞腫瘤。下面將對NHL的一些常見類型進行介紹。

前體B細胞和T細胞腫瘤

前體淋巴細胞腫瘤，即急性淋巴母細胞白血病／淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, ALL),是不成熟的前體淋巴細胞（又稱淋巴母細胞）來源的一類高度侵襲性腫瘤，包括B淋巴母細胞白血病和淋巴瘤(B-ALL)、T淋巴母細胞白血病和淋巴瘤(T-ALL)兩種類型，但兩者的細胞形態和臨床預後相似，故將兩者一併進行討論。
前體B細胞腫瘤 ，患者多為兒童，常表現為白血病，一般有廣泛的骨髓累及和外周血白細胞數量增加。前體T細胞腫瘤，多見於青少年，表現為局部包塊，常累及胸腺。淋巴母細胞白血病和淋巴瘤是同一腫瘤的兩個時相或兩種不同的臨床表現。當只表現為瘤塊，不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時，應視為淋巴瘤；當存在廣泛骨髓受累、血液擴散時診斷為急性淋巴母細胞白血病更為合適，其骨髓中原始淋巴母細胞量通常超過25%。

臨床表現

1.急性發作(acute onset) 2.骨髓抑制(marrow suppression)：正常 WBC、RBC、血小板數量下降，造成免疫能力下降、貧血、傷口不易癒合且易出血。 3.骨頭疼痛(因腫瘤細胞在骨髓中生長)與壓痛(tenderness) 4.全身淋巴結、脾、肝腫大(lymphadenopathy、splenomegaly、hepatomegaly) 5.中樞神經 CNS 侵犯症狀：頭痛、嘔吐、神經麻痺

成熟（外周）B細胞腫瘤

在全世界，約85%的NHL是成熟B細胞腫瘤，其中兩種最常見類型是瀰漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。成熟的B細胞腫瘤是B淋巴細胞在其分化的不同階段發生的克隆性腫瘤，其腫瘤細胞形態和免疫表型類似於不同分化階段的正常B細胞，根據它們假定的細胞起源將其分為若干類型。

慢性淋巴細胞性白血病／小淋巴細胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/smallymphocytic lymphoma, CLL/SLL)

是成熟B細胞來源的惰性腫瘤。 因為腫瘤發展的時期不同，在臨床和病理上可表現為小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)或淋巴瘤與白血病共存的狀態。CLL和SLL在形態學、免疫表型和基因型等方面均相似，不同之處僅在於外周血淋巴細胞數量的多少。多數患者有外周血腫瘤性B淋巴細胞數量的明顯增加，淋巴細胞絕對計數≥5×10⁹/L(持續4周以上），符合CLL的診斷。而SLL則代表單純累及外周淋巴結組織，血象 和骨髓象均無白血病改變。在歐美國家，CLL是成人最常見的白血病類型，SLL只占NHL的4%;在中國，CLL/SLL較少見。

• 病理變化 淋巴結的結構破壞，腫瘤細胞形態單一，小淋巴細胞瀰漫性浸潤。瘤細胞核為圓形或略不規則，染色質濃密，胞質少。其中可見少數中等或較大的幼淋巴細胞散在分布。有時可見幼淋巴細胞灶性成團，在低倍鏡下呈淡染區域，形成「增殖中心」，它對CLL/SLL具有一定的診斷意義。

• 免疫表型和細胞遺傳學
• 臨床表現

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)

是濾泡中心B細胞發生的淋巴瘤。歐、美國家常見，占所有NHL的29%; 發病率在亞洲國家要低一些，約占NHL的5%～10%。

• 病理改變：FL的組織學特徵是在低倍鏡下腫瘤細胞常呈明顯的濾泡樣生長方式，濾泡大小形狀相似，界限不清楚。腫瘤性濾泡主要由中心細胞(centrocyle, CC)和中心母細胞(centroblast, CB)以不同比例組成。中心細胞的體積小至中等大，核形態不規則、有裂溝，核仁不明顯胞質稀少；中心母細胞的體積較大，比正常淋巴細胞大2～3倍，核圓形或卵圓形，染色質呈斑塊狀近核膜分布，有1～3個近核膜的核仁。根據中心母細胞的數目將FL分為1～3級，多數FL的腫瘤細胞是中心細胞，隨着病程的進展，中心母細胞數最逐漸增多；生長方式從濾泡型發展成瀰漫型，並可轉化為瀰漫性大B細胞淋巴瘤，提示腫瘤侵襲性增高。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)

為瀰漫性增生的大B細胞惡性腫瘤，是一組異質性的侵襲性淋巴瘤，占所有NHL的30%～40%，是最常見的NHL類型。

• 病理變化
• 免疫表型和細胞遺傳學
• 臨床表現

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(Hogkinlymphoma, HL)是一個獨特的淋巴瘤類型，約占所有淋巴瘤的10%～20%。Thomas Hodgkin醫師首先認識並描述了該腫瘤。
HL有以下特點：

• 該腫瘤原發於淋巴結，病變往往從一個或一組淋巴結開始，逐漸由近及遠地向周圍的淋巴結擴散；
• 顯微鏡下，HL的腫瘤細胞是一種獨特的瘤巨細胞，分別由Sternberg(l898年）和Reed(1902年)首先描述，故稱Reed-Sternberg細胞(R-S cell),在病變組織中只有少數腫瘤性大細胞(R-S細胞），瘤細胞僅占所有細胞成分的0.1%～10%,且R-S細胞在不同病例的腫瘤組織或同一病例不同時期的病變組織中所占的數量和比例各異；
• HL病變組織中常有數量不等的、反應性的各種炎細胞存在，且有不同程度的纖維化；
• 在HL的後期，極少數的病例（約5%)可出現骨髓累及，但不發生白血病轉化；
• 現已證實98%以上病例的R-S細胞有lg基因克隆性重排，支持R-S細胞起腺於濾泡生發中心B細胞的觀點。

病理改變

HL好發生於頸部淋巴結其次是腋下或腹股溝、縱隔和主動脈旁淋巴結。原發於結外淋巴組織的HL很罕見。首發症狀是局部淋巴結的無痛性、進行性腫大。晚期可累及脾、肝和骨髓等器官，以脾臟受累最多見。

大體改變

受累淋巴結腫大，隨若病程進展，相鄰的腫大淋巴結彼此粘連、融合，直徑可達到10cm以上，不活動。若發生在頸淋巴結時，可形成包繞頸部的巨大腫塊，隨着纖維化程度的增加，腫塊質地由軟變硬。腫塊常呈結節狀，切面灰白色呈魚肉樣。

鏡下改變

HL的組織學特徵是細胞類型的多樣化，以多種炎細胞混合浸潤為背景，包括淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和組織細胞等反應性細胞成分；可見數量不等、形態不一的腫瘤細胞散布其間。腫瘤細胞包括R-S細胞及其變異型細胞。典型的R-S細胞是一種直徑15～45µm的雙核或分葉核瘤巨細胞，瘤細胞胞質豐富，略嗜酸或嗜鹼性，核圓形或橢圓形，雙核或多核；染色質沿核膜聚集呈塊狀，核膜厚，核內有一大而醒目的、直徑與紅細胞相當的、包涵體樣的嗜酸性核仁，核仁周圍有空暈。雙核R-S細胞的兩個核呈面對面排列，彼此對稱，形似鏡中之影，稱為「鏡影細胞」(mirror image cell) 。
除了典型的R-S細胞外，具有上述形態特徵的單核瘤巨細胞稱為霍奇金細胞(Hodgkin cells), 這類細胞的頻繁出現提示HL的可能。
此外，還有一些其他變異的R-S細胞常見於HL的某些亞型中:

• 陷窩細胞(lacunar cells), 瘤細胞體積大，核多葉有皺褶，核膜薄，染色質稀疏，有一個或多個較小的嗜鹼性核仁。用甲醒固定的組織，細胞質收縮至核膜附近，與周圍細胞之間形成透明的空隙，好似細胞位於陷窩內。
• 多核瘤巨細胞，瘤細胞體積巨大，形態極不規則；細胞核大，染色質粗，常可見大而明顯的、嗜酸性的包涵體樣核仁；核分裂象多見，常見多極核分裂。
• LP細胞(lymphocyte predominant cells), 亦稱「爆米花」 細胞(popcorn cells)，瘤細胞的體積大，多分葉狀核，染色質稀少，有多個小的嗜鹼性核仁，胞質淡染。
• 木乃伊細胞(mummified cells), 變性或凋亡的R-S細胞，核固縮濃染，胞質嗜酸性,即所謂木乃伊化，又稱「乾屍」細胞。

組織學分型

在WHO分類中，將HL分為兩大類：經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)和結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte-predorminant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。NLPHL的瘤細胞為LP細胞，特徵性地表達成熟B細胞的免疫表型而單獨列出,以區別於CHL。

結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)

該類型不常見，約占所有HL的5%。患者多為男性，年齡在30～50歲。病變淋巴結呈深染的模糊不清的結節狀構象，背景結構是由濾泡樹突狀細胞構成的球形大網，其中充滿了大最的小B淋巴細胞和一些組織細胞，而其他細胞成分如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和漿細胞少見，幾乎無壞死和纖維化。典型R-S細胞難覓，腫瘤細胞是多分葉核的爆米花細胞，即LP細胞 （以前稱為L&H 型細胞）。瘤細胞表達B細胞標記，CD20和CD79a陽性, 不表達CDl5, 偶有CD30弱表達。瘤細胞不見EB病毒感染。主要表現是頸部和腋下腫塊，絕大多數患者預後極好，1O年生存率高達80%。僅有3%～5%的病例可轉化為瀰漫大B細胞淋巴瘤。

經典型霍奇金淋巴瘤(CHL)

CHL有兩個發病高峰年齡，分別在15～35歲和50歲以後，但以前者多見。既往有傳染性單核細胞增多症病史的患者，CHL的發病率增高2～3倍。根據病變組織中背景細胞成分與腫瘤細胞形態 ，CHL可分為四個亞型：結節硬化型、混合細胞型、富於淋巴細胞型和淋巴細胞消減型。這4種不同組織亞型的R-S細胞具有相同的免疫表型：CD30⁺,大多數CDl5⁺和CD20^-。隨着現代放療和化療技術的進步，CHL各亞型的預後差別已不很明顯了。

• 結節硬化型(nodular sclerosis, NS): 這一亞型約占CHL的40%～70%,多見於青年婦女，發病高峰年齡在15～34歲。好發生於頸部、鎖骨上和縱隔淋巴結。組織學特徵是：腫瘤細胞為陷窩細胞，散在分布；粗大的膠原纖維束分隔病變的淋巴結為大小不等的結節，嗜酸性粒細胞和中性粒細胞常常較多。EBV感染率低，為10%～40%。縱隔形成巨大腫塊是本病發展成晚期的危險因素。
• 混合細胞型(mixed cellularily, MC): 較常見，MC約占CHL的 20%～25%。淋巴結的結構破壞腫瘤細胞與各種炎細胞混合存在，診斷性R-S細胞及單核型R-S細胞均多見。背景中的小淋巴細胞主要是T細胞。MC以男性 、年長者多見，常伴有系統性症狀，並累及脾臟和腹腔淋巴結。約有75%的病例存在EB病毒感染。後期MC可轉變為淋巴細胞減少型HL。
• 富於淋巴細胞型(lymphocyte-rich, LR): 較少見，約占CHL的5%。有結節性和瀰漫性兩種生長方式，病變組織中有大量反應性淋巴細胞存在。診斷性R-S細胞散在分布於小淋巴細胞為主的背景中，但嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和漿細胞都很少或缺乏。多數病例的淋巴結瀰漫性受累，有時可見殘存退化的淋巴濾泡。約40%的病例伴EB病毒感染。這一亞型容易與結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)混淆，瘤細胞的免疫表型是鑑別所必需的。
• 淋巴細胞減少型(Iymphocyte depletion, LD): 最少見的CHL亞型，僅占所有CHL病例的1%～5%。病變組織中只有極少量的淋巴細胞，而有大噩的R-S細胞或多形性瘤細胞。有的病例以多形性R-S細胞為主，呈肉瘤樣表現；另一些病例是瀰漫纖維化 R-S細胞很少。LD好發於HIV陽性者，在發展中國家和經濟落後地區較多見，EBV感染陽性率接近LOO%。與其他亞型的HL相比較，LD型患者的預後最差。

病理診斷

典型的R-S細胞對HL具有診斷價值；陷窩細胞的存在對NS亦具有診斷意義。當病變組織中缺乏診斷性R-S細胞或主要是各種變異型腫瘤細胞時，需藉助於免疫組織化學染色來協助診斷。CD20(L26)是針對B淋巴細胞分化抗原的單克隆抗體，結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤表達該抗原。CD30是一種活化淋巴細胞抗原，幾乎所有CHL病例中的R-S細胞都呈CD30陽性；有75%～85%CHL病例的瘤細胞表達CD15, 約95%的CHL病例瘤細胞核弱表達B細胞特異性活化因子蛋門PAX5/BSAP。因此CD30、CDI5和PAX5是最常用於CHL的診斷和鑑別診斷的抗原標記。

臨床分期和預後

霍奇金淋巴瘤的臨床分期

分期	腫瘤累及範圍
Ⅰ期	病變局限於一組淋巴結或一個結外器官或部位
Ⅱ期	病變局限於膈肌同側的兩組或兩組以上的淋巴結，或直接蔓延至相鄰的結外器官或部位
Ⅲ期	累及膈肌兩側的淋巴結，或再累及一個結外器官或部位
Ⅳ期	瀰漫或播散性累及一個或多個結外器官，如肝和骨髓等