生物化學與分子生物學/基因診斷

基因診斷和基因治療 - 基因診斷 - 基因治療
基因診斷最早的醫學實踐始於1976年，美國加州大學三藩市分校的華裔科學家Y.W.Kan博士利用DNA片段多態性分析技術，對鐮狀細胞貧血這一遺傳性血紅蛋白病進行了特異性產前診斷，開創了基因診斷的歷史先河。伴隨着臨床手段的不斷進步，基因診斷技術已經逐步地從實驗研究進入臨床應用階段，作為一種新的診斷模式，基因診斷在許多重大疾病的早期診斷、鑑別診斷、分期分型、療效判斷、預後的預測等方面顯示了獨特的優勢，廣泛地應用於遺傳性疾病、感染性疾病及腫瘤等疾病的診斷，使基因診斷技術在臨床應用方面的作用逐步得到凸顯。

基因診斷的概念及特點

基因診斷是針對DNA和RNA的分子診斷

人類遺傳病的基因診斷是分析遺傳信息攜帶分子的序列，從而在分子水平上確定疾病的病因所在。從廣義上說，凡是用分子生物學技術對生物體的DNA序列及其產物（如mRNA和蛋白質）進行的定性、定量分析，都稱為分子診斷(molecular diagnosis)。從技術角度講，目前的分子診斷方法主要是針對DNA分子的，涉及功能分析時，還可定量檢測RNA( 主要是mRNA)和蛋白質等分子。通常將針對DNA和RNA的分子診斷稱為基因診斷(gene diagnosis)。
因為絕大部分疾病的表型是由基因結構及其功能異常或外源性病原體基因的異常表達造成的，這也是疾病發生的根本原因。因此以遺傳物質作為診斷目標，可以在臨床症狀和表型發生改變前作出早期診斷，屬於病因診斷，並且基因診斷的結果還能夠提示疾病發生的分子機制。大多數疾病的發生過程都存在基因結構和表達水平的改變。單基因病主要由病人某種基因突變，致使其編碼的蛋白質的生物學功能發生改變。如迪謝內肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是X染色體隱性遺傳疾病，抗肌萎縮蛋白(dystrophin)基因突變所致肌萎縮蛋白缺乏或功能異常是導致疾病發生的根本原因；心血管疾病、糖尿病、高血壓、阿爾茨海默病等疾病不具有典型的孟德爾遺傳模式，這一類疾病具有明顯的家族遺傳傾向，與某些遺傳標記有顯著的關聯性，其致病原因尚未清楚，可能與基因組多個較微弱的基因效能累加有關，稱為遺傳學疾病或多基因病，腫瘤的發生發展具有多因素和多階段性，在每個階段可能發生基因結構與功能的改變；而對於感染性疾病來說，病原體的侵入必定使病人體內存在病原體的遺傳物質。基因診斷正是通過檢測與分析基因結構與功能（包括外源病原體基因）及基因表達的異常改變，從而對疾病進行診斷。

基因診斷在疾病診斷上具有獨特的優勢

早期醫學診斷是根據病人的臨床症狀和體徵來進行判斷，隨着檢驗技術手段的提升，逐步發展為以疾病的表型改變為依據，而大部分疾病的表型改變缺乏特異性，並且往往是在疾病的中晚期才出現，常常不能作出及時準確的診斷。相比之下基因診斷不依賴疾病表型改變，直接以致病基因、疾病相關基因、外源性病原體基因或其表達產物為診斷對象，具有特異性強、靈敏度高、可早期診斷、應用性廣的獨特優勢。

特異性強 基因診斷是以基因結構（包括病人自身基因和外源性病原體基因）及其表達產物 (RNA或蛋白質）為檢測對象，而不是疾病表型。由於基因的突變及其功能異常、外源性病原體基因的存在是疾病發生的根本原因，因此，基因診斷屬於病因診斷，具有高度的特異性。採用分子生物學技術能夠檢測出這些特異的鹼基序列，從而判斷病人是否發生與攜帶某些基因突變，以及是否存在外源性病原體基因，從而作出特異性診斷。
靈敏度高 基因診斷常利用PCR和核酸雜交的技術手段。PCR技術可將待測核酸樣品進行特異性高效擴增達百萬倍，亦可以對極其微量的幾個細胞、一根頭髮、一滴血跡、組織切片和石蠟包埋組織塊中的DNA進行高效擴增。而核酸雜交技術利用核酸雜交的特異性，由於使用了具有生物催化活性的酶、放射性核素標記或熒光素標記的高靈敏度探針來檢測，因此，具有很高的靈敏度。目前臨床上，常常把核酸雜交技術與PCR技術聯合使用，用於檢測微量的病原體基因及其拷貝數極少的各種基因突變，具有較高的靈敏度。
可進行決速和早期判斷 人類所患疾病種類繁多，各種疾病的表型千差萬別，僅依據表型改變難以準確地作出快速和早期診斷。但絕大部分疾病都可以應用分子生物學技術進行基因水平的檢測，甚至可以在表型未發生改變的清況下進行準確的早期診斷。與傳統的診斷技術相比，基因診斷的過程更為簡單與直接，如採用細菌培養技術對感染性疾病作出診斷通常需要數天的時間，而採用基因診斷技術只需數個小時。
適用性強、診斷範圍廣 伴隨着「人類基因組計劃」的完成和「功能基因組計劃」的不斷推進，已被克隆的疾病基因和疾病相關基因也越來越多，人們對許多疾病發生的分子機制有了更深的認識，這為基因診斷的發展提供了堅實的理論基礎。採用基因診斷技術不僅可以在基因水平上對大多數疾病進行診斷，還能對有遺傳病家族史的致病基因攜帶者作出預警診斷，也能對有遺傳病家族史的胎兒進行產前診斷。基因診斷也可以用於評估個體對腫瘤、心血管疾病、精神疾病、高血壓等多基因病的易感性和影病風險，以及進行疾病相關狀態的分析，包括疾病的分期分型、發展階段、抗藥性等方面。另外，基因診斷還可以快速檢測不易在體外培養和在實驗室中培養安全風險較大的病原體，如愛滋病病毒、肝炎病毒、流行性感冒病毒等。

基因診斷的樣品來源廣泛

臨床上可用於基因診斷的樣品有血液、組織塊、羊水和絨毛、精液、毛髮、唾液和尿液等。在選擇被測樣品時，可根據材料來源和分析目的提取其基因組DNA或各種RNA, 後者可經逆轉錄形成cDNA。 RNA的分析必須用新鮮樣品。在開展胎兒DNA診斷時，除傳統的羊水、絨毛和肪帶血樣品外，從母親外周血中提取胎兒細胞或胎兒DNA的先進技術已經初步應用於臨床實踐。
進行基因診斷的前提是疾病表型與基因型的關係已被闡明。人類遺傳病的表型是由個體基因型決定的，故對遺傳病的診斷也可理解為進行個體的基因分型。

基因診斷的基本基礎日趨成熟

基因診斷包括檢測個體的基因序列特徵、基因突變、基因的拷貝數以及是否存在病原體基因等。基因診斷技術可分為定性和定證分析兩類技術。基因分型和檢測基因突變屬於定性分析，測定基因拷貝數及基因表達產物量則屬於定量分析。在檢測外源感染性病原體基因時，定性分析可診斷其在人體存在與否，而定量分析則可確定其含量。從理論上來講，所有檢測基因表達水平或基因結構的方法都可用於基因診斷。基因診斷的基本方法幾乎全部基於核酸分子雜交和PCR技術，或上述兩種技術的聯合應用。常用於基因診斷的基本方法主要有核酸分子雜交技術、PCR、DNA 測序和基因晶片技術等。

核酸分子雜交技術是基因診斷的基本方法

核酸分子雜交技術是基因診斷的最基本的方法之一。不同來源的 DNA 或 RNA 在一定的條件下，通過變性和復性可形成雜化雙鏈。因此通過選擇一段已知序列的核酸片段作為探針，對其放射性核素、生物素或熒光染料進行標記，然後與目的核酸進行雜交反應，通過標記信號的檢測就可以對未知的目的核酸進行定性或定量分析。

DNA印跡法 Southern印跡 (Southern blotting)又稱 DNA 印跡，是最為經典的基因分析方法，不但可以檢測特異的 DNA 序列，還能用於進行基因的限制性內切核酸酶圖譜和基因定位，可以區分正常和突變樣品的基因型，並可獲得基因缺失或插入片段大小等信息。DNA印跡一般可以顯示50～20OOObp 的 DNA 片段，片段大小的信息是該技術診斷基因缺陷的重要依據包。DNA 印跡實驗結果可靠，但操作繁瑣，費時費力，而且要使用放射性核素，這些因素使其難以作為一種常規的臨床診斷手段得以廣泛開展。
Northern印跡法 Northern印跡法(Northern blotting)是通過標記的 DNA 或 RNA 探針與待測樣本 RNA 雜交，能夠對組織或細胞的總 RNA 或 mRNA 進行定性或定量分析，及基因表達分析。 Northern 印跡雜交對樣品 RNA 純度要求非常高，限制了該技術在臨床診斷中的應用。
斑點雜交 斑點雜交(dot blot hybridization) 是核酸探針與支待物上的 DNA 或 RNA 樣品雜交，以檢測樣品中是否存在特異的基因或表達產物，該技術可用於基因組中特定基因及其表達產物的定性與定量分析。斑點雜交方法應用於基因診斷具有簡便、快速、靈敏和樣品用量少的優點。不足之處在於無法測定目的基因的大小，特異性較低，有一定比例的假陽性。
原位雜交 原位雜交(in situ hybridization, ISH)是細胞生物學技術與核酸雜交技術相結合的一種核酸分析方法，核酸探針與細胞標本或組織標本中核酸雜交，可對特定核酸序列進行定量和定位分析。基因診斷中利用原位雜交技術能夠顯示目的核酸序列的空間定位的特點，可以檢出含有特定核酸序列的具體細胞，包括其在樣品中的位置、數量及類型。還可以檢出目的 DNA 在細胞核或染色體上的分佈，也可以用於組織或細胞感染的細菌或病毒等病原體的檢測。與細胞內 RNA 進行雜交還可以對樣本組織細胞中特定的基因的表達水平進行檢測。
熒光原位雜交 熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技術是將熒光索或生物素等標記的寡聚核苷酸探針與細胞或組織變性的核酸雜交，可對待測 DNA 進行定性、定量或相對定位分析。在基因診斷中，FISH 的優勢在於對任何給定的基因組區域進行特異性雜交，對中期分裂象染色體及間期細胞核進行分析，可以獲得傳統顯帶技術所無法檢測到的染色體信息。FISH 可以用於鑑別染色體數目和結構的異常，特別是能夠對染色體的異常改變進行原位顯示和定量分析，適用於新鮮、冷凍、石蠟包埋標本及穿刺物和脫落細胞等樣品的檢測。

PCR技術是特異、快速的基因診斷方法

PCR技術能夠極其快速、特異性地在體外進行基因或 DNA 片段的擴增，具有較高的靈敏度。近年來，以 PCR 為基礎的相關實驗技術發展迅速，RT-PCR、QRT-PCR、FQ-PCR 及 in situ PCR 等技術廣泛地應用於致病基因的發現、核酸序列分析、DNA多態性分析、遺傳疾病及感染性疾病的基因診斷、法醫鑑定及個體識別等領域。在臨床上，應用 PCR 技術可以對已知序列或已知部分序列的基因進行檢測，或採用 PCR 技術擴增出已知 DNA 片段後與其他技術聯合應用，衍生出了多種基因診斷技術。
1、直接採用PCR技術進行基因診斷 PCR技術可以直接用於檢測待測特定基因序列的存在與缺失。分析疾病相關基因的缺失或突變，或者據此確定病原體基因存在與否。如跨越基因缺失或插入部位的 PCR 技術，又稱裂口 PCR(gap-PCR),因其簡便靈敏而更適用於臨床診斷。該方法的思路是：設計併合成一組序列上跨越突變（缺失或插入）斷裂點的引物，將待測 DNA 樣本進行 PCR 擴增，然後進行瓊脂糖凝膠電泳，從擴增片段的大小直接判斷是否存在缺失或插入突變。又如多重PCR 是一種實用可靠的檢測DNA缺失的常用方法，其基本原理是在一次PCR反應中加入多種引物，對一份DNA樣本中的不同系列片段進行擴增，每對引物擴增的產物長度不。可以根據電泳圖譜上不同長度DNA片段存在與否，判斷某些基因片段是否發生缺失或突變。
2、PCR-等位基因特異性寡核苷酸分子雜交 檢測點突變的有效技術是等位基因特異性寡核苷酸(allele specific oligonucleotide, ASO)分子雜交。採用PCR-ASO雜交技術可以檢測基因上已知的點突變、微小的缺失或插入。首先使用PCR擴增受檢者的目標DNA片段，然後用設計好的ASO探針進行雜交，檢測受檢者是否存在基因突變及基因突變是雜合子還是純合子。首先，設計合成包含突變位點在內的正常和突變的寡核苷酸探針。將這兩個探針進行標記，再分別與待檢DNA樣品的PCR擴增產物進行雜交和檢測。正常人只能與正常序列的ASO探針雜交，突變純合子只能與突變序列的ASO探針雜交，而突變雜合子則能與兩種探針產生雜交信號。
反向點雜交(reverse dot blot, RDB)是改進的ASO技術。ASO分子雜交雖然可以準確地進行已知突變的基因分型，但由於一種突變需要對應一個探針和一組實驗，對於突變類型較少的遺傳病的診斷較為快速簡便。當一種遺傳病是由多種點突變所引起，且其頻率分散時，ASO技術就顯得很繁瑣。為了能夠同時檢測多種突變，可以將針對各種突變和正常序列的ASO探針固定在雜交膜上，而將原來在ASO雜交體系中固定在膜上的PCR產物改為液相進行雜交，這種方法稱為RDB。利用這一方法，一次檢測可以同時篩查多種突變，大大提高了基因診斷效率，已在一些常見遺傳病，如B地中海貧血和襄性纖維化的基因診斷中得以應用。
3、PCR-限制性片段長度多態性 是將PCR與限制性片段長度多態性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)結合起來的技術，可以快速簡便地對已知突變進行基因診斷。用一種或幾種限制性內切核酸酶對某一段DNA序列進行消化，就會產生大小不同的DNA片段，稱為限制性片段。而對於同種生物來說，不同個體間出現不同長度限制性片段類型稱為限制性片段長度多態性。如果基因突變導致的基因組成或序列改變使DNA分子中原有的某種限制性內切核酸酶識別位點發生改變，可能導致基因結構中產生新的限制性內切核酸酶位點或使原有的酶切位點消失。首先是將突變基因PCR 擴增，然後經過相應的內切酶消化後，進行含有溴化乙錠的瓊脂糖凝膠電泳分離，在紫外線燈下即可分辨各種限制性片段的大小或位置，或者將限制性酶切產物與核素標記探針進行雜交，進行放射自顯影，從而區分各種片段，解讀出目標樣品之間 DNA 分子水平的實際差異，這種方法就是 PCR-RFLP。
引物介導的限制性分析 PCR (PCR-primer introduced restriction analysis, PCR-PIRA) 是 PCR-RFLP技術的延伸。其原理是在設計引物時引入錯配鹼基，從而消除或產生新的酶切位點，該錯配的結果最終表現在酶解的限制性片段長度的差異。 PCR-PIRA主要的分析對象是已知基因，用相應的計算機軟件可以分析基因上可能產生的酶切位點的錯配，從而產生人的 RFLP。 PCR-RFLP 和 PCR-PIRA 的主要區別在於後者的引物設計時人工地引入酶切位點，而在實驗材料和方法上沒有區別。
巢式 PCR-限制性片段多態性(nested PCR-RFLP) 是將 RFLP 與巢式 PCR (nested PCR) 技術相結合通過設計高度保守序列的引物對待檢測物種 DNA 進行 PCR 擴增，對 PCR 產物進行 RFLP 分析。該方法省時，可應用於流行病學調查和臨床常規檢測。
4、PCR-單鏈構象多態性 PCR單鏈構象多態性(PCR-single-strand conformation polymorphism, PCR-SSCP) 分析，是基於單鏈 DNA 構象的差別來檢測基因點突變的方法。在中性條件下單鏈 DNA 會因其分子內鹼基之間的相互作用形成一定的空間構象，這種構象是由其分子的鹼基序列決定，DNA分子中鹼基變異（有時甚至僅一個鹼基）可導致其構象發生改變。對於相同長度的單鏈 DNA,因其鹼基組成或排列順序不同而形成各異的構象類型稱為單鏈構象多態性。這種長度相同但構象類型不同的 DNA 片段在聚丙烯醯胺凝膠電泳中的遷移率不同，進而進行鑑別。PCR-SSCP 技術首先是用 PCR擴增待測 DNA片段，擴增產物變性後成為單鏈 DNA,然後進行非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳，通過遷移率分析檢測基因突變。PCR-SSCP 方法的靈敏度取決於突變對單鏈 DNA 的構象及其在電泳中遷移速度的影響程度，因此這種技術對於較小 DNA片段突變分析比較靈敏。
5、PCR-變性高效液相色譜 在對臨床病例進行基因診斷時，經常會遇到不能檢測出已知類型突變的清況。如果表型明確指向某種疾病，可採用另一類篩查點突變的技術對目的基因進行基因序列掃描，以期發現和確定新的或未知突變類型。PCR-變性高效液相色譜 (PCR-denature high performance liquid chromatography ,PCR-DHPLC)是這類技術的代表之一。
PCR-DHPLC 技術的基本原理是利用待測樣品 DNA 在 PCR 擴增過程的單鏈產物可以隨機與互補鏈相結合而形成雙鏈的特性，依據最終產物中是否出現異源雙鏈來判斷待測樣品中是否存在點突變。如果不存在點突變，在 PCR 反應中產生的雙鏈 DNA 都是一致的，即只產生一種同源雙鏈。如果存在點突變，就會產生 4 種不同的 DNA 雙鏈分子，2 種為異源雙鏈，另 2 種為同源雙鏈。在給定的部分變性洗脫條件下，這些異源雙鏈 DNA片段可以在液相色譜柱中呈現出不同的滯留時間，出現「變異」洗脫峰的樣品可進一步通過 DNA直接測序確定樣品的突變位點和性質。這一技術依賴自動化操作的分析儀完成，目前已成為臨床遺傳學診斷的重要工具。

DNA序列分析是基因診斷最直接的方法

分離出病人的有關基因，測定其鹼基排列順序，找出變異所在是最為直接和確切的基因診斷方法。由於 PCR 技術和 DNA 序列分析技術的迅速發展和推廣，序列分析已經在技術上和經濟上成為最佳的診斷方法，代替了傳統的限制性內切酶酶譜分析法。此法主要用於基因突變類型已經明確的遺傳病的診斷及產前診斷。但由於DNA 測序的成本很高，將其作為一種臨床上常規的檢測方法尚無法實現。

基因晶片技術可用於大規模基因診斷

基因晶片技術可以進行微量化、大規模、自動化處理樣品，特別是適用於同時檢測多個基因、多個位點，精確地研究各種狀態下分子結構的變異，了解組織或細胞中基因表達情況，用以檢測基因的突變多態性表達水平和基因文庫作圖等。目前利用基因晶片技術可以早期、快速地診斷地中海貧血、異常血紅蛋白病苯丙酮尿症、血友病、迪謝內肌營養不良症等常見的遺傳性疾病。在腫瘤的診斷方面基因晶片技術也廣泛地應用於腫瘤表達譜研究、突變、SNP檢測、甲基化分析、比較基因組雜交分析等領域。基因晶片提供了從整體觀念研究有機體的全新技術，必將改變生命科學研究的方式，對複雜疾病的診斷與治療將帶來革命性的變化。

基因診斷的醫學應用

當人類基因組的信息與人類疾病的關係完全明確以後，從理論上講，基因診斷可以提供所有直接或間接涉及基因結構/功能改變的診斷、預警和療效預測。雖然目前距離這一目標仍有很長的路要走，但基因診斷在遺傳病的臨床和預防醫學實踐上已經獲得了較廣泛的應用。

基因診斷可用於遺傳性疾病診斷和風險預測

遺傳性疾病的診斷性檢測和症狀前檢測預警是基因診斷的主要應用領域。對於遺傳性單基因病，基因診斷可提供最終確診依據。與以往的細胞學和生化檢查相比，基因診斷耗時少、準確性高。對於一些特定疾病的高風險個體、家庭或潛在風險人群，基因診斷還可實現症狀前檢測 (pre-symptomatic testing) , 預測個體發病風險提供預防依據。
基因診斷目前可用於遺傳篩查和產前診斷。通過遺傳篩查檢測出的高風險夫婦需給予遺傳諮詢和婚育指導，在「知情同意」的原則下於適宜的妊娠期開展胎兒的產前診斷，若胎兒為某種嚴重遺傳病的受累者，可在遺傳諮詢的基礎上由受試者決定「選擇」終止妊娠，從而在人群水平實現遺傳性疾病預防的目標。例如基於RFLP的連鎖分析技術，曾成功地用於包括鐮狀細胞貧血、β-地中海貧血等多種人類單基因遺傳病在內的遺傳分析。
在歐美發達國家，遺傳病的基因診斷，尤其是單基因遺傳病和某些惡性腫瘤等的診斷，已成為醫療機構的常規項目，並已形成在嚴格質量管理系統下的商業化服務網絡。目前已列入美國華盛頓大學兒童醫院和區域醫學中心主持的著名基因診斷機構-GENETes ts網站(http://www.genetests.org/) 為超過3000種遺傳性疾病提供分子遺傳、生化和細胞生物學檢測。
中國基因診斷的研究和應用始於20世紀80年代中期，目前主要開展針對一些常見單基因遺傳病的診斷性檢測，如地中海貧血、血友病A、迪謝內肌營養不良等。

基因診斷可用於多基因常見病的預測性診斷

對於多基因常見病，基於DNA分析的預測性診斷可為被測者提供某些疾病發生風險的評估意見。如乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene , BRCA) 1號(BRCA1)和2號(BRCA2)的基因突變可提高個體的乳腺癌發病風險，其基因診斷已成為一些發達國家人群健康監測的項目之一。隨着基因變異和疾病發生相關研究的知識積累，針對腫瘤和其他一些多基因常見病的這類預警性風險預測診斷正在逐步走入臨床。在一些有明顯遺傳傾向的腫瘤中，腫瘤抑制基因和癌基因的突變分析，是基因檢測的重要靶點。預測性基因診斷結果是開展臨床遺傳諮詢最重要的依據。相信在相關基礎研究取得進展的基礎上，多基因常見病的預測性診斷會越來越多地得到應用，成為未來疾病診斷的主要內容。

基因診斷可用於傳染病病原體檢測

針對病原體自身特異性核酸(DNA 或 RNA)序列，通過分子雜交和基因擴增等手段，鑑定和發現這些外源性基因組、基因或基因片段在人體組織中的存在，從而證實病原體的感染。針對病原體的基因診斷主要依賴於PCR 技術。PCR技術具有高度特異、高度敏感和快速的特點，可以快速檢出樣品中痕量的、基因序列巳知的病原微生物。如組織和血液中 SARS 病毒、各型肝炎病毒等的檢測包。樣品中痕量病原微生物的迅速偵檢、分類及分型還可以使用 DNA 晶片技術。
基因診斷主要適用於下列情況：①病原微生物的現場快速檢測，確定感染源；②病毒或致病菌的快速分型，明確致病性或藥物敏感性；③需要複雜分離培養條件，或目前尚不能體外培養的病原微生物的鑑定。分子診斷技術的特點決定了病原體的基因診斷較傳統方法有更高的特異性和敏感性，有利於疾病的早期診治、隔離和人群預防。但由於基因診斷只能判斷病原體的有無和拷貝數的多少，難以檢測病原體進入體內後機體的反應及其結果，因此，基因檢測並不能完全取代傳統的檢測方法，它將與免疫學檢測等傳統技術互補而共存。

基因診斷可用於疾病的療效評價和用藥指導

遺傳診斷還可應用於臨床藥物療效的評價及提供指導用藥的信息。例如，急性淋巴細胞性白血病經化療等綜合治療後，大部分病人可獲得緩解，但容易復發。白血病復發的主要根源在於病人體內少數殘留的白血病細胞（約＜0.05×l0⁹/L)。PCR 等基因診斷技術已成為臨床上檢測和跟蹤微小殘留病灶的常規方法，是預測白血病的復發、判斷化療效果和制定治療方案的很有價值的指標。
人群中對藥物的反應性存在着個體差異，致使藥物的不良反應難以避免。例如，氨基糖苷類抗生素的致聾副作用的發生與線粒體DNA 12S rRNA 基因第 1555 位 A→G同質性點突變有關。在人群中通過分子篩查發現這種突變的個體，對指導醫生避免使用氨基糖苷類抗生素，防止兒童產生藥物中毒性耳聾有很好的參考價值。藥物代謝酶類（如細胞色素P450)的遺傳多態性，也是個體對某些藥物的反應性差異的重要因素。因此，通過測定人體的這些基因多態性或其單倍型可以預測藥物代謝情況或療效的反應性，從而制訂針對不同個體的藥物治療方案。在系統闡明人類藥物代謝酶類及其他相關蛋白的編碼基因遺傳多態性的基礎上，通過對不同藥物代謝基因靶點的藥物遺傳學檢測 (pharmacogenetic testing), 將為真正實現個體化用藥提供技術支撐。

DNA指紋鑑定是法醫學個體識別的核心技術

DNA 指紋的遺傳學基礎是 DNA 的多態性。世界上除了部分同卵雙生子外，人與人之間的某些 DNA 序列特徵具有高度的個體特異性和終生穩定性，正如人的指紋一般，故稱為 DNA 指紋(DNA fingerprinting)。基因診斷在法醫學上的應用，主要是採用基於 STR 的 DNA 指紋技術進行個體認定，已成為刑偵樣品的鑑定、排查犯罪嫌疑人、親子鑑定和確定個體間親緣關係的重要技術手段。
當前基於 PCR 擴增的 DNA 指紋技術已取代了上述基於DNA印跡的操作程序。選擇若干個基因位點（如STR、人類白細胞抗原位點等）設計相應的 PCR 引物對，對待測 DNA 樣本進行 PCR 擴增和帶型比較後即可判斷結果。該方法快速、靈敏，可以對微量血痕精液、唾液和毛髮進行個體鑑定。