生物化學與分子生物學/血紅素的合成

血液的生物化學 - 血漿蛋白質 - 血紅素的合成 - 血細胞物質代謝
血紅蛋白(hemoglobin, Hb)是紅細胞中最主要的成分，由珠蛋白和血紅素(heme)組成。血紅素不但是Hb的輔基，也是肌紅蛋白、細胞色素、過氧化物酶等的輔基。血紅素可在機體多種細胞內合成，參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網織紅細胞中合成。

血紅素的合成過程

合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀醯CoA和Fe²⁺等。合成的起始和終末階段均在線粒體內進行，而中間階段在胞質內進行。血紅素的生物合成可受多種因素的調節。血紅素的生物合成可分為四個步驟。

σ-氨基-γ-酮戊酸的合成

在線粒體內，由琥珀醯 CoA 與甘氨酸縮合生成 σ-氨基-γ-酮戊酸 (σ-aminolevulinic acid, ALA)。催化此反應的酶是ALA合酶(ALA synthase), 其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素的反饋調節。

膽色素原的合成

ALA 生成後從線粒體進入胞質，在 ALA 脫水酶(ALA dehydrase)催化下，2分子 ALA 脫水縮合生成 1 分子膽色素原(porphobilinogen , PBG)。ALA脫水酶含有巰基，對鉛等重金屬的抑制作用十分敏感。

尿卟啉原與糞卟啉原的合成

在胞質中，由尿卟啉原Ⅰ同合酶 (UPG Ⅰ cosynthase, 又稱膽色素原脫氨酶）催化，使 4 分子膽色素原脫氨縮合生成1分子線狀四吡咯，後者再由UPG Ⅲ同合酶催化生成尿卟啉原Ⅲ（UPG Ⅲ）。這兩種酶的關係尚不清楚。但是UPG Ⅲ同合酶單獨存在時並無活性，必須與UPG Ⅰ同合酶協同作用；反之，若無UPG Ⅲ同合酶時，線狀四吡咯化合物不穩定，可自然環化生成尿卟啉原Ⅰ(UPG Ⅰ)。UPG Ⅰ與UPG Ⅲ的區別是，前者第7位側鏈為乙酸基(A)，第8位為丙酸基(P)；而後者卻相反，第7位為丙酸基(P)，第8位為乙酸基(A)。在正常生理情況下，UPG Ⅲ的合成是主要途徑，UPG Ⅰ極少(Ⅲ:Ⅰ為10 000: 1）。在某些病理情況下，UPG Ⅲ合成受阻，生成較多的UPG Ⅰ。UPG Ⅲ進一步經尿卟啉原Ⅲ脫羧酶催化，使其4個乙酸基(A)側鏈脫羧基變為甲基(M)，從而生成糞卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ， CPG Ⅲ)。

血紅素的生成

胞質中生成的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體，經糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶作用，使其 2,4 位兩個丙酸基(P)氧化脫羧變成乙烯基(V)，從而生成原卟啉原Ⅸ，再由原葉啾原Ⅸ氧化酶催化，使其4個連接吡咯環的亞甲基氧化成次甲基，則成為原卟啉Ⅸ(protoporphyrin Ⅸ)。通過亞鐵螯合酶(ferrochelatase , 又稱血紅素合成酶）的催化，原卟啉Ⅸ和 Fe²⁺結合，生成血紅素。鉛等重金屬對亞鐵螯合酶也有抑制作用。
血紅素生成後從線粒體轉運到胞質，在骨髓的有核紅細胞及網織紅細胞中，與珠蛋白結合成為血紅蛋白。
血紅素合成的特點可歸結如下：①體內大多數組織均具有合成血紅素的能力，但合成的主要部位是骨髓與肝，成熟紅細胞不含線粒體，故不能合成血紅素。②血紅素合成的原料是琥珀醯 CoA、甘氨酸及 Fe²⁺等簡單小分子物質。其中間產物的轉變主要是吡咯環側鏈的脫羧和脫氫反應。各種卟啉原化合物的吡咯環之間無共軛結構，均無色，性質不穩定，易被氧化，對光尤為敏感。③血紅素合成的起始和最終過程均在線粒體中進行，而其他中間步驟則在胞質中進行。這種定位對終產物血紅素的反饋調節作用具有重要意義。關於中間產物進出線粒體的機制，目前尚不清楚。

血紅素合成的調節

血紅素的合成受多種因素的調節，其中最主要的調節步驟是 ALA 的合成。

ALA合酶

ALA 合酶是血紅素合成體系的限速酶，受血紅素的反饋抑制。由於血紅素與該酶的底物和產物均不類似，因此可能屬於別構抑制。此外，血紅素還可以阻抑 ALA 合酶的合成。由於磷酸吡哆醛是該酶的輔基，維生素 B₆缺乏將影響血紅素的合成。ALA 合酶本身的代謝較快，半衰期約為 1 小時。正常情況下，血紅素合成後迅速與珠蛋白結合成血紅蛋白，不致有過多的血紅素堆積；血紅素結合成血紅蛋白後，對ALA合酶不再有反饋抑制作用。如果血紅素的合成速度大於珠蛋白的合成速度，過多的血紅素可以氧化成高鐵血紅素，後者對ALA合酶也具有強烈抑制作用。某些固醇類激素，例如睾酮在體內的5-β還原物，能誘導ALA合酶的合成，從而促進血紅素的生成。許多在肝中進行生物轉化的物質，例如致癌物質、藥物、殺蟲劑等，均可導致肝 ALA合酶顯著增加，因為這些物質的生物轉化作用需要細胞色素P450,後者的輔基正是鐵卟啉化合物。由此，通過肝ALA合酶的增加，以適應生物轉化的需求。

ALA脫水酶與亞鐵螯合酶

ALA 脫水酶雖然也可被血紅素抑制，但並不引起明顯的生理效應，因為此酶的活性較 ALA 合酶強 80 倍，故血紅素的抑制基本上是通過 ALA 合酶而起作用。ALA 脫水酶和亞鐵螯合酶對重金屬的 抑制均非常敏感，因此血紅素合成的抑制是鉛中毒的重要體徵。此外，亞鐵螯合酶還需要還原劑（如穀胱甘肽），任何還原條件的中斷也會抑制血紅素的合成。

促紅細胞生成素

促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)主要在腎合成，缺氧時即釋放入血，運至骨髓，藉助一種含兩個不同亞基和一些結構域的特異性跨膜載體，EPO 可同原始紅細胞［如紅系爆式集落形成單位(burst forming unit-erythroind ,BFU-E)和紅系集落形成單位(colony forming unit-erythroid, CFU-E)] 相互作用，促使它們繁殖和分化，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和 Hb 的合成。因此，EPO 是紅細胞生成的主要調節劑。它是一種由166個胺基酸殘基組成的糖蛋白，分子量30～39kD。
鐵卟啉合成代謝異常而導致卟啉或其中間代謝物排出增多，稱為卟啉症(porphyria)。卟啉症有先天性和後天性兩大類。先天性卟啉症是由某種血紅素合成酶系的遺傳性缺陷所致；後天性卟啉症則主要指鉛中毒或某些藥物中毒引起的鐵卟啉合成障礙，例如鉛等重金屬中毒，除抑制前面提及的兩種酶外，還能抑制尿卟啉合成酶。