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細胞生物學/細胞周期與醫學的關係

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細胞增殖及其調控 - 細胞分裂 - 細胞周期 - 細胞周期的調控 - 細胞周期與醫學的關係

細胞周期與組織再生[編輯]

機體內細胞由於各種生理或病理原因而不斷死亡,需要新細胞,這一過程即為組織再生。人體組織細胞每天的細胞更新率約1%~2%。細胞增殖是組織再生的基礎。生理性再生與幹細胞分裂增殖直接有關,常見於正常人體的骨髓、皮膚表皮和腸上皮等組織中,新的細胞也在不斷地產生以補充逐漸進入衰老死亡的細胞,藉此維持組織細胞數量的基本恆定,同時使組織處於不斷更新的狀態。生理性再生與幹細胞分裂增殖直接有關,如造血幹細胞在骨髓細胞中所佔比例僅為0.25%, 但一個造血幹細胞經一天分裂後,經分化可形成12種結構與功能不同的血細胞,其中,僅外周血紅細胞數量就可達200000 個,粒細胞1000個左右。如果細胞增殖受到抑制,會導致相關疾病,如造血幹細胞增殖障礙會導致再生障礙性貧血,生殖細胞增殖障礙引起不育等。補償性再生是指機體一些高度分化,一般不發生增殖的組織如肝、腎、骨骼等,在組織損傷後可恢復增殖能力的現象。
補償性再生形成的機制被認為是損傷刺激了原處於G0期的細胞,使其重新進入了細胞周期進程,恢復細胞分裂,同時細胞周期的進程也加快,所需時間顯著縮短,於是在短時期內可產生大量的新生細胞,以促進創傷後組織的修復。若切除小鼠70%的肝臟,存留的肝細胞24小時後分裂指數可提高近200倍。因此,在臨床治療中,刺激細胞增殖以增強補償性再生是治療創傷等相關疾病的重要策略多使用促使分化細胞重新分裂、增殖的細胞因子、生長因子等以促進創傷組織的修復、癒合治療,常見有EGF、IL-2、bFGF等,如角膜移植和外科手術後,常用EGF來促進傷口的癒合,而成纖維生長因子則可用於慢性軟組織潰瘍的治療。

細胞周期異常與腫瘤發生[編輯]

腫瘤是生物體正常組織細胞過度增殖後形成的贅生物,其產生與細胞周期調控發生異常相關。了解腫瘤細胞周期的特點,研究其形成的機制,對於臨床上腫瘤的診斷及治療有重要的意義。

腫瘤細胞具有高增殖性[編輯]

腫瘤細胞可以自分泌大量生長因子,擺脫對細胞外生長因子的依賴,以及獲得抵禦細胞外因子抑制增殖的能力,從而極大程度刺激自我生長及增殖。腫瘤細胞總體活躍細胞多,使細胞群體數目增加很快,因此表現出腫瘤細胞一般比正常組織細胞增殖快的特點。腫瘤細胞中也存在少量G0期細胞,這些細胞可能為腫瘤前體細胞,雖暫不增殖,但在一定條件下可重新進入細胞周期,補充產生新的腫瘤細胞,如在放、化療治療下,腫瘤細胞大量死亡,可激發G0期腫瘤細胞或腫瘤幹細胞的增殖、分化,成為腫瘤復發的根源。
腫瘤細胞周期中某些重要調節因子發生異常,正負調節因子間作用失去平衡是導致腫瘤高增殖性的重要原因,其中,原癌基因與抑癌基因的平衡失調是腫瘤無限增殖的重要機制。原癌基因(protooncogene),是細胞內與細胞增殖相關的基因,是維持機體正常生命活動所必需的,在進化上高等保守。原癌基因包括src 、ras 、sis 、myc 、myb 等基因家族成員,其產物種類較多,主要可分為生長因子類蛋白、生長因子受體類蛋白、細胞內信號轉導相關的蛋白及轉錄因子類蛋白,參與對細胞周期的調控。與原癌基因作用相反,抑癌基因為正常細胞所具有的、能抑制細胞惡性增殖的另一類基因。這類基因編碼的蛋白質通常能與轉錄因子結合或本身即為轉錄因子,可作為負調控因子,影響細胞周期相關蛋白的合成及DNA複製,進而調控細胞周期的進程。迄今已有幾十種抑癌基因被分離、鑑定,其中Rb 、p53 、p21 、pl6 的作用機制研究較為深入。
細胞增殖有賴於原癌基因與抑癌基因的陰陽平衡。一旦原癌基因過度促進增殖或抑癌基因抑制細胞增殖作用減弱或喪失,此平衡打破,其結果導致細胞增殖失去控制。原癌基因可發生點突變、基因擴增、重排等基因改變,導致原癌基因轉化成為癌基因(oncogene), 而癌基因通常因獲得新的表達產物而過度刺激細胞增殖。例如,Ras 基因突變構成癌基因,其表達產物Ras蛋白發生構型改變,Ras蛋白和GTP解離減少,由於失去了G TP與GDP的有節制的調節,結合GTP的Ras蛋白呈現持續的活化狀態,從而持續地激活磷脂酶C(phospholipase C)產生第二信使,造成細胞不可控制地增殖。同樣,抑癌基因功能的喪失也是促進腫瘤細胞增殖失控的重要因素。例如,p53作為重要的抑癌基因,在多個環節發揮重要的抑制細胞增殖的功能。在約50%的人類腫瘤中,均發現p53基因突變,導致P53蛋白失活。p53可作為轉錄因子,促進p21Cipl/Wafl基因轉錄。p21Cipl/Wafl為一種CKI, 它可抑制Cdk的活性,使Rb蛋白磷酸化受阻,與S期相關的轉錄因子E2F不能被釋放,DNA複製不能進行,細胞無法從G期進入S期。p53基因也可在細胞周期檢測點發揮關鍵的樞紐作用。當細胞在DNA損傷條件下,在啟動細胞周期阻滯、DNA修復乃至細胞凋亡等多個細胞事件中,P53蛋白均發揮關鍵的中樞作用,決定細胞轉歸和命運。

腫瘤細胞周期異常導致基因組高度不穩定性[編輯]

細胞通過嚴格的細胞周期檢測系統,可最大限度地保證遺傳穩定性,相反,腫瘤細胞各個周期檢測點均可能發生異常,失去檢查點機制的細胞中,DNA發生基因擴增、重排、點突變等幾率增高,基因組高度不穩定。腫瘤細胞通常存在染色體異常,包括染色體數目異常及結構異常。分離紡錘體檢測點系統的異常,可導致一些還沒有完成紡錘體組裝的細胞中發生姐妹染色單體的提前分離。有絲分裂中紡錘體的一些其他行為的異常也常常伴隨腫瘤細胞染色體異常,如動粒的附着、姐妹染色單體的粘連與解離等。此外,中心體數目的擴增是腫瘤細胞重要的細胞特徵之一。正常細胞1個中心體,在細胞周期S期完成中心體複製後形成2個中心體,能保障紡錘體形成兩個分裂極;而超過1個乃至數個中心體的腫瘤細胞,將導致細胞分裂時形成多極分裂極,結果導致染色體無法均等分配到子細胞中。

腫瘤細胞周期特點的研究可能為腫瘤治療提供新思路[編輯]

闡明腫瘤細胞周期的特點,可為臨床上腫瘤的治療提供理論依據。化療是腫瘤治療中常用的方法。通過選擇一定的化學藥物,可有效地干擾腫瘤細胞代謝過程,阻止腫瘤細胞增殖。

細胞周期與其他醫學問題[編輯]

細胞周期的異常與愛滋病相關。當T細胞受愛滋病病毒感染後,在G2向M期轉化中有重要作用的Cdkl酪氨酸殘基將發生過度磷酸化,由此喪失激酶活性,細胞不能向M期轉換而滯留於G2期,最終發生凋亡。
細胞在衰老時,其細胞周期也呈現某些異常的特徵,包括細胞分裂速度明顯降低,cyclinA、B表達下降,cyclinE不穩定性增加,變得更易被降解,使得Rb蛋白不能被磷酸化,與Rb蛋白結合的轉錄因子不能發揮其相應的作用,細胞被阻留於G1期,而不能進入S期,因此,與正常細胞相比,衰老細胞中G1期可持續更長的時間。