細胞生物學/細胞死亡

細胞衰老與死亡 - 細胞衰老 - 細胞死亡 - 細胞自噬
細胞死亡是指細胞生命現象的終結。細胞死亡的進程可以很快，如劇烈的理化因子可使細胞迅速死亡。但在非劇烈因素作用時，細胞死亡有一定的自然過程，尤其從細胞衰老到細胞死亡是一個漸進的過程，並且常有特徵性的形態改變：細胞核對各種有害因子的反應最為敏感，如果核內的基因及其控制系統受到損傷，則轉錄、翻譯等過程將中斷，細胞的生命過程將改變或停止，細胞接近死亡時，核膜多發生斷裂，DNA與蛋白質降解產物泄涌至核外，核仁亦逐漸溶解和消失；胞質內可發生內質網、線粒體腫脹，線粒體嵴斷裂和消失；細胞表面微絨毛逐漸減少、消失；細胞的體積因失水而變小或因細胞間水分內滲而變大。由於細胞死亡原因的多樣性，細胞死亡時形態改變的過程和程度也不完全一樣。
引起細胞死亡的原因很多，細胞死亡的現象也錯綜複雜。根據死亡原因的不同，可以將細胞死亡分為正常死亡和非正常死亡。正常死亡一般表現為個體發育過程中的生理性死亡，但在某些病理因素條件下也呈現出這種死亡狀態；非正常死亡主要指超過細胞可以承受的強度或閾值的環境因子引起的死亡，以及由於機體病理狀態導致的細胞死亡。

細胞死亡的方式

在正常生理和病理條件下，細胞可呈現出多種類型的死亡方式，目前發現主要有以下幾類：
1、細胞凋亡 細胞凋亡指在特定信號誘導下，細胞內的死亡級聯反應被觸發所致的生理或病理性、主動性的死亡過程。細胞凋亡多發生於生理情況下，也可發生在病理情況下。細胞凋亡時，質膜始終保持完整，胞膜內陷將細胞內容物包被成一些囊狀小體，即凋亡小體(apoptotic body), 後者被周圍吞噬細胞吞噬，不引起炎症反應。
近些年來發現，過度的細胞自噬將導致細胞死亡，因其死亡過程（程序性死亡）同細胞凋亡，被稱為Ⅱ型凋亡。
2、細胞壞死 細胞壞死(necrosis)指在外來致病因子作用下，細胞生命活動被強行終止所致的病理性、被動性的死亡過程。細胞壞死只發生於病理情況下（如創傷、缺血、缺氧等），是非正常死亡。導致細胞壞死的環境因子，可以是物理的，如高溫與超低溫、高滲與低滲、射線等；也可以是化學的，如化學毒物；還可以是生物的，如細菌和病毒的感染等。細胞壞死時，細胞膜和細胞質中細胞器的質膜發生破裂，細胞質外溢，細胞解體並引起周圍組織發生炎症反應。
3、細胞焦亡 最近，發現一種新的細胞死亡方式，稱為細胞焦亡(pyroptosis)又稱細胞炎性壞死，表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎症反應，是一種程序性細胞壞死。細胞焦亡是機體一種重要的天然免疫反應，在抗擊感染中發揮重要作用。相比於細胞凋亡，細胞焦亡發生的更快，並會伴隨大量促炎症因子的釋放。

細胞凋亡的概念與特徵

細胞凋亡是由死亡信號誘發的受調節的細胞死亡過程

細胞凋亡(apoptosis)是細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結束其生命的過程。"apoptosis"來源於希臘語，"apo"意為"分離", "plosis"指花瓣或樹葉的脫落、凋零。當時選用這個詞，是為了強調這種細胞死亡是自然的生理學過程。目前很多情況下，細胞凋亡亦被稱作程序性細胞死亡(programmed cell death, PCD), 即在一定時間內，細胞按特定的程序發生死亡，這種細胞死亡具有嚴格的基因時控性和選擇性。但有些學者認為細胞凋亡與PCD 有一定的區別，PCD 是一個功能性概念，描述在一個多細胞生物體中，某些細胞的死亡是個體發育中一個預定的，並受到嚴格控制的正常組成部分，而凋亡是一個形態學概念，指與細胞壞死受到不同的基因控制的細胞死亡形式； PCD的最終結果是細胞凋亡，但細胞凋亡並非都是程序化的。此外，細胞凋亡也可見於PCD之外的病理狀態，如抗癌藥所致的癌細胞死亡、循環負荷過重引起的細胞死亡等。
細胞凋亡現象普遍存在於人類及多種動、植物中，是多細胞生物體個體正常發育、維持成體組織結構不可缺少的部分，貫穿於生物全部的生命活動中，它是細胞生理性死亡的普遍形式。例如人體內每天有5×10¹¹個血細胞通過細胞凋亡被清除，以平衡骨髓中新生的血細胞。哺乳動物神經系統的發生過程也是細胞凋亡的典型例子。在脊椎動物發育早期，一般先要產生過量的神經元，但後來近一半的神經元發生凋亡，只有那些與靶細胞（如肌肉細胞、腺體細胞等）建立起良好的突觸聯繫，並充分接受了靶細胞分泌的存活因子的神經元才保留了下來。
一旦正常的細胞凋亡過程受到破壞，將引起一系列的疾病，包括癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病等。例如，腫瘤的侵襲轉移涉及腫瘤細胞黏附、基質降解、腫瘤細胞的遷移等，而失巢凋亡在腫瘤細胞的擴散和轉移中起重要作用。

細胞凋亡呈現出特徵性形態學變化

主要包括細胞皺縮(cell shrinkage)、染色質凝聚(chromatin condensation)、凋亡小體形成、細胞骨架解體等，其中以胞核的變化最為顯著。

1. 細胞核的變化 凋亡細胞的核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段，並向核膜下或中央部異染色質區聚集，濃縮成染色質塊，使細胞核呈現新月狀、花瓣狀等多種形態, 染色質進一步聚集使核膜在核膜孔處斷裂，形成核碎片或核殘片。
2. 細胞質的變化 由於脫水作用，凋亡細胞的胞質發生明顯濃縮，其中的細胞器也發生不同程度的變化，尤其是線粒體和內質網。凋亡早期，可觀察到細胞內線粒體增大，嵴增多，接着線粒體出現空泡化。多數情況下，凋亡細胞內的內質網腔增殖膨大，並為凋亡細胞形成的自噬體結構提供包裹膜。凋亡細胞原有的疏鬆有序的細胞骨架結構也變得緻密和紊亂。細胞骨架的改變不僅僅是細胞凋亡的後果，還影響到細胞凋亡的過程。
3. 細胞膜的變化 凋亡細胞表面原有的特化結構，如微絨毛、細胞突起及細胞間連接等逐漸消失，細胞膜起泡，但細胞膜仍保持完整，沒有失去選擇通透性。一些與細胞間連接有關的蛋白質從凋亡細胞的膜上消失，但正常情況下位於細胞膜內側的磷脂醯絲氨酸(phosphatidylserine, PS)則從細胞膜的內側翻轉到細胞膜的表面，暴露於細胞外環境中。這些分子可能與凋亡細胞的清除過程有關。
4. 凋亡小體的形成 凋亡小體的形成有三種方式：①發芽脫落機制。凋亡細胞內聚集的染色質塊，形成大小不等的核碎片後，整個細胞通過發芽(budding)、起泡(zeiosis)等方式，形成一個球形的突起，並在根部絞窄脫落，形成一些大小不等，內含胞質、細胞器以及核碎片的膜包小體，即凋亡小體；②分隔機制。在凋亡細胞內由內質網分隔成大小不等的分隔區，靠近細胞膜端的分隔膜與細胞膜融合併脫落形成凋亡小體；③自噬體形成機制。凋亡細胞內線粒體、內質網等細胞器和其他胞質成分一起被內質網膜包裹形成自噬體，自噬體在與凋亡細胞膜融合後排出胞外，形成凋亡小體。有些細胞不形成凋亡小體，而僅僅發生核固縮和胞質濃縮，成為單個緻密的結構，這也被稱為凋亡小體。在病毒性肝炎中見到的嗜酸性小體(councilman body)就是凋亡小體的例子。

細胞凋亡時細胞生化改變的複雜性和多樣性

1. DNA片段化 核小體(nucleosome)是基因組染色體的基本結構，它和連接區(linker)組成核心核小體亞單位(core nucleosomal subunit), 總長度為180～200bp。細胞凋亡時，細胞的內源性核酸內切酶(endonuclease)活化，特異地在連接區切斷DNA鏈。因此，形成長度為180～200bp整數倍的寡聚核苷酸片段，這種DNA片段化(fragmentation)的結果是在進行瓊脂糖凝膠電泳時，凋亡細胞表現出特徵性的DNA梯狀條帶(DNA ladder)。而細胞壞死時，DNA隨意斷裂為長度不一的片段，瓊脂糖凝膠電泳呈「彌散狀」(smear)。因此，儘管不是所有凋亡細胞都出現DNA梯狀條帶，人們仍把它作為細胞凋亡最典型的生化特徵之一。
2. 細胞凋亡中的蛋白酶 細胞凋亡的始動，以及發生、發展，主要是通過多種蛋白酶控制的，蛋白酶級聯切割可能是凋亡最關鍵的過程，因此有學者提出蛋白酶的作用是凋亡機制的核心部分。控制凋亡的蛋白酶有多種，如胱天蛋白酶(cystein aspartic acid specific protease, caspase)家族、端粒酶或分裂素及鈣蛋白酶(calpain)等。
3. 胞質Ca²⁺、pH的變化 有研究認為Ca²⁺能通過兩條途徑誘導細胞凋亡。一是胞內Ca²⁺庫釋放，胞外Ca²⁺內流使胞質內Ca²⁺持續升高，作為凋亡信號啟動凋亡；二是Ca²⁺的釋放打破了細胞內結構的穩定，使細胞凋亡系統的關鍵成分與正常時不能接觸到的基質發生反應，從而觸發凋亡。胞內的H⁺和Ca²⁺一樣，其濃度對生命活動影響重大。用地塞米松誘導巨噬細胞凋亡時，可觀察到胞質內的pH先是急速升高，之後又緩慢降低，胞質逐漸鹼化，這表明胞質鹼化和酸化均能影響細胞凋亡，前者可能與細胞凋亡的啟動有關，而後者可能是細胞凋亡的必然結果。
4. 線粒體在細胞凋亡中的作用細胞凋亡有胞核和胞質兩條途徑，即胞質中的細胞器也是凋亡的主要目標，尤其是凋亡時，線粒體發生一系列顯著的變化：①線粒體呼吸鏈受損，能量代謝受到破壞，導致細胞死亡；②線粒體釋放細胞色素C(cytochrome C, cyt C), 而cyt C是凋亡所必需的胱天蛋白酶家族的激活物；③線粒體是細胞產生活性氧類物質(reactive oxygen species, ROS)的主要來源，ROS是細胞凋亡的信使分子和效應分子，凋亡時線粒體生成ROS增多；④線粒體滲透轉變孔(permeability transition pore, PT pore) 通透性增高這是凋亡早期的決定性變化。PT孔是線粒體內膜和外膜在接觸部位協同組成的一條通道，PT孔的開放可導致線粒體呼吸鏈解耦聯，並且線粒體內的cyt C 可通過開放的PT孔釋放至胞質，進而觸發caspase級聯反應。PT孔開放抑制劑，如環孢素(cyclosporin), 能夠阻斷細胞凋亡，表明PT孔在凋亡過程中具有重要作用。此外，有學者曾提出線粒體調控細胞凋亡的觀點，可見線粒體在細胞凋亡過程中起很重要的作用。

失巢凋亡是又一種形式的細胞程序死亡

失巢凋亡(anoikis)是又一種形式的細胞程序死亡，是因細胞與細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發的。正常的上皮或內皮細胞具有黏附依賴性，其存活依賴於細胞間和細胞與基質間的信號傳遞，稱為錨定依賴。正常上皮細胞或不具備轉移性質的實體瘤細胞從原位脫落進入血流後就會引發細胞凋亡，這種在脫離原來生存環境的特殊情況下發生的細胞凋亡稱為失巢凋亡。這種現象在某些細胞分化生長周期短、組織更新快的細胞中表現更為明顯。例如，小腸上皮是入體內更新最快的組織之一，小腸上皮細胞從基底膜移動到上皮表面只需要6～7天的時間。小腸上皮細胞的生長和分化對基底膜的依賴性更為明顯。因此，一旦發生脫落，細胞就很容易發生凋亡。在體外培養的情況下，小腸上皮細胞也很容易出現凋亡現象，因此經常以小腸上皮細胞作為研究凋亡現象的對象。除上皮細胞和內皮細胞外，其他類型的細胞也出現失巢凋亡現象，如骨骼肌細胞某些致瘤潛力低的黑色素瘤細胞以及胚胎成纖維細胞等。失巢凋亡的意義在於防止這些脫落的細胞種植並生長於其他不適宜的地方。而腫瘤細胞，尤其是一些容易發生遠處轉移的惡性腫瘤細胞，具有極強的抗失巢凋亡特性，從瘤體上脫落進入循環系統後並不發生凋亡，從而完成轉移過程。惡性腫瘤的這種抗失巢凋亡特性已經在肺癌、腸癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤、口腔鱗狀細胞癌等的癌細胞體外培養實驗中得到證實。

細胞凋亡與細胞壞死的比較

由於細胞凋亡是一種主動的、由基因決定的細胞自殺(cell suicide)過程，其性質與細胞壞死完全不同，兩者屬於截然不同的細胞學現象。細胞壞死是指細胞受到激烈的物理、化學刺激或嚴重的病理性刺激後，引起的細胞損傷和死亡。細胞壞死時，細胞膜發生滲漏，細胞內容物（包括膨大、破碎的細胞器以及染色質片段等）釋放到胞外，導致炎症反應；而在細胞凋亡過程中，細胞膜反折並包裹斷裂的染色質片段或細胞器等，隨後逐漸分離而形成眾多的凋亡小體，並最終為鄰近的吞噬細胞所吞噬破壞。行使吞噬功能的細胞一般是巨噬細胞，有時是上皮細胞或血管內皮細胞。整個凋亡過程中，細胞膜的完整性保持良好，死亡細胞的內容物不會逸散到胞外環境中，因此並不引發炎症反應。

細胞凋亡的影響因素

隨着細胞凋亡在醫學、生物學方面研究的深入，人們發現能誘導細胞凋亡的因素越來越多。同一組織和細胞受到不同凋亡誘因的作用，其反應結果不盡相同，而同一因素對不同組織和細胞誘導凋亡的結果也各不相同。目前，多數研究者認為，細胞凋亡的發生受以下兩種因素調節。
1、細胞凋亡的誘發因素
(1)生理性誘導因子：腫瘤壞死因子(TNF)及其家族中Fas配體(FasL)、轉化生長因子β(TGF-β)、神經遞質（穀氨酸，多巴胺，N-甲醯-D-天門冬氨酸）、Ca²⁺糖皮質激素等。
(2)損傷相關因子：熱休克、病毒感染、細菌毒素、原癌基因（如myc , rel , 腺病毒ElA等）、抑癌基因（如野生型p53 基因）、細胞毒性T淋巴細胞、氧化劑、自由基、缺血、缺氧等。
(3)疾病治療相關因子：化療、放療、生物治療、中藥治療等。
(4)其他有某些細胞毒性物質：如乙醇、氧化砷、β-澱粉樣肽等。
2、細胞凋亡的抑制因素
(1)生理性抑制因子：如bcl-2 原癌基因、突變型p53 、各種生長因子、細胞外基質、CD40配體、一些中性胺基酸、鋅以及雌、雄激素。
(2)病毒基因：如腺病毒ElB、杆狀病毒、牛痘病毒crmA 、EB病毒BHRF1 及LMP-1 、單純疱疹病毒等基因。
(3)其他：線蟲的ced-9 基因、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、鈣蛋白酶抑制因子、促癌劑（如PMA等）。

細胞凋亡的分子機制

大量的研究資料表明，細胞凋亡與某些基因的調控作用密切相關，因此人們將這些基因稱為凋亡相關基因，並開始用它們來解釋凋亡的分子機制。

細胞凋亡受多種基因調控

1、調控細胞凋亡的ced 基因和caspase 基因家族
(1)從線蟲中發現調控細胞凋亡的ced 基因：有關細胞凋亡的基因調控資料，最早和最完整的都來自對線蟲體細胞凋亡的研究。由於線蟲成蟲的體細胞僅有1090個，在發育過程中共有131個體細胞發生凋亡，研究者們可以從其受精卵起追蹤每一個胚胎細胞的發育和分化過程。研究已發現有15個基因在不同程度上與線蟲的細胞凋亡有關，並可大致分為4組：第一組基因在線蟲的凋亡調控中有重要意義，包含ced-3 、ced-4 和ced-9 基因；第二組包含7個基因，即ced-1 、ced-2 、ced-5 ～ced-8 以及ced-10 , 它們與凋亡細胞被吞噬清除過程有關，但與細胞死亡本身無關；第3組包含核酸酶基因1 (nmc-1 )，如果nmc-1 發生突變，則DNA裂解受阻，但並不能抑制細胞死亡，這也表明nmc-1 並非凋亡所必需；第4組是影響特異細胞類型凋亡的基因，包括ces-1 、ces-2 (ces 表示線蟲細胞存活的調控基因）以及egl-1 和her-1 ，它們與某些神經元和生殖系統體細胞的凋亡有關。
ced-3 和ced-4 基因：在線蟲所有凋亡細胞中，均有ced-3 和ced-4 的表達，這兩個基因的激活是線蟲細胞凋亡起始或繼續所必需的。一旦基因突變使ced-3 或ced-4 滅活，將阻礙正常凋亡的發生，使發育過程中本該死亡的細胞也存活下來。ced-3 和ced-4 基因主要表達在線蟲胚胎發生期，此期正是凋亡多發期。
ced-9 基因：ced-9 基因的作用與ced-4 基因相反。ced-9 能抑制胱天蛋白酶的活化，從而抑制線蟲體細胞凋亡的發生，因此ced-9 也被稱為「抗凋亡基因」(anti-apoptosis gene)。ced-9 的顯性突變可阻止那些註定要死亡的細胞不發生凋亡，而其突變失活則導致正常情況下應存活的細胞發生凋亡。
(2)哺乳動物的caspase家族蛋白是ced 基因產物的同源體：人們已發現哺乳類細胞中存在ced-3 的同源物胱天蛋白酶家族，後者是一組半胱氨酸天冬氨酸酶，它們的共同特點是能特異性地斷開天門冬氨酸殘基後的肽鍵。胱天蛋白酶家族有十餘個成員，是凋亡過程最重要的影響因素之一，但不同成員在凋亡中起的作用不全相同，如caspase-1, caspase-11主要參與白細胞介素前體的活化，並不直接參加凋亡的信號轉導；而caspase-2、caspase-8、caspase-9和caspase-10參與凋亡的起始；參與凋亡執行的是caspase-3、caspase-6和caspase-7, 它們能降解多種底物，導致核纖層和細胞骨架的斷裂崩解等。目前認為，凋亡的起始者（如caspase-8)與執行者（如caspase-3)之間存在上下游的關係，即起始者活化執行者。
ced-4 的哺乳類同源物直到1997年才被證明是細胞凋亡蛋白酶活化因子-1(apoptosis protease activating factor-Ⅰ, Apaf-Ⅰ)；ced-9 與哺乳動物的bcl-2 家族具有一定的同源性。
2、既能抑制又能促進細胞凋亡的bcl-2 基因家族 bcl-2 基因是B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2, bcl-2)的縮寫。bcl-2蛋白不僅存在於B細胞淋巴瘤中，也見於許多正常組織和胚胎組織中，如神經組織、分泌腺的導管細胞、人和胚胎的皮膚，以及胚胎的腎臟與軟骨組織。隨着研究的深入，bcl-2蛋白家族不斷擴大，其中有的成員對凋亡起抑制作用，如bcl-2可防止或延遲由γ-輻射、糖皮質激素、熱休克和多種化療藥物所誘導的細胞凋亡，故bcl-2 基因也被稱作「存活基因」(survival gene)；但有的是凋亡的促進者，如bad、bax等。bcl-2家族的胺基酸序列除了在BHl、BH2和BH3三個區段有高度保守性外，在氨基端還有一個比較保守的區段S1，這可能是調節凋亡以及蛋白質相互作用所必需的結構。
3、可促進細胞凋亡的ice 基因 白細胞介素-1β轉換酶(interleukin-1β converting enzyme, ICE)基因與線蟲的ced-3 基因在DNA序列上高度同源。ICE蛋白是一種半胱氨酸蛋白酶，其作用是將前白細胞介素-1β分解成有生理活性的白細胞介素-1β。ICE過度表達可誘導哺乳動物成纖維細胞發生凋亡，而ICE的抑制劑，如牛痘病毒cr-mA 基因產物可通過抑制ICE阻斷凋亡的發生。
4、可觸發細胞凋亡的Fas和Fasl Fas是屬於腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor, TNFR)和神經生長因子受體(nerve growth factor receptor, NGFR)超家族的細胞表面分子，Fas配體(Fas ligand, FasL)是TNF家族的細胞表面分子。多種哺乳動物細胞表達Fas,而FasL僅表達於活化的T細胞。FasL與其受體Fas結合將導致攜帶Fas的細胞凋亡。人的Fas基因位於第10號染色體的長臂上，FasL的基因定位於第1號染色體，在結構上與TNF-α 基因相似。
Fas/FasL的重要生理作用表現在：①Fas/FasL觸發細胞凋亡。抗Fas抗體、表達FasL的細胞，以及可溶性的FasL與Fas交聯後均產生細胞凋亡信息；②Fas/FasL對免疫系統細胞的死亡起重要作用。以Fas為基礎的和以穿孔素為基礎的機制，是迄今發現的兩種T細胞介導的細胞毒機制； ③Fas/FasL介導免疫＂豁免＂。正常情況下，眼睛是免疫豁免區，因病毒感染而進入前房的炎症細胞將通過Fas/FasL系統出現凋亡，然而缺乏有功能的FasL的突變小鼠在受到感染時，眼內出現了明顯的炎症反應。
Fas系統參與清除活化的淋巴細胞和病毒感染的細胞，而Fas和FasL功能喪失的突變可致淋巴細胞積聚， 進而導致自身免疫疾病；另一方面，一次注射抗Fas抗體足以使成年小鼠在幾個小時內死亡，這些研究結果表明Fas系統具有重要的病理學意義。
5、參與調節細胞凋亡的p53 基因 1979年，Linzer研究病毒轉染的哺乳動物細胞時發現了分子量為53kD的p53蛋白。後來，用克隆的鼠p53基因和激活的ras基因共同轉染細胞，成功地誘發了腫瘤。到1989年，發現此前轉染所用的是突變型p53基因，而野生型p53對細胞的生長有負調節作用，從而認定p53是抑癌基因。p53基因是腫瘤中突變頻率最高的抑癌基因，研究表明它能引起細胞周期阻滯，誘導凋亡和促進細胞終末分化，因此與細胞凋亡存在密切關係。人類p53蛋白存在兩種形式—野生型(wt p53)和突變型(mt p53), 二者均參與調節細胞凋亡，但前者對細胞增殖、轉化有抑制作用，故能促進凋亡，而後者可滅活前者的功能，抑制凋亡並導致細胞轉化和過度增殖而產生腫瘤行為。
現已明確化療藥物、放射線及多種細胞因子等誘導的腫瘤凋亡過程中需要p53 基因的參加，而糖皮質激素、鈣離子載體和衰老等引起的凋亡卻無需p53蛋白的存在，其中的確切機制尚不清楚。目前認為，p53 基因產物p53蛋白是轉錄激活蛋白，作為「基因警衛」維持細胞基因的完整性、DNA損傷的修復以及細胞周期的正常運轉。當p53 基因缺失或異常時，p53失去監視作用，使細胞帶着損傷的DNA進入S期，結果細胞因遺傳不穩定性而產生突變和畸變，最後導致細胞癌變。可見，p53 基因產物誘導細胞凋亡可提供一種防護機制，使DNA損傷的細胞不能存活。
6、c-myc 基因既是凋亡的激活因子又是抑制因素 c-myc 基因可以產生兩種翻譯產物c-Mycl和c-Myc2, 兩者的作用不同，有時甚至是相反的。c-myc主要參與轉錄，在轉錄過程中可以激活並誘導細胞周期進程和分化，也可以阻止細胞分化或引起凋亡，因此它既是凋亡的激活子又是凋亡的抑制因素。c-Mycl和c-Myc2的作用不能一概而論，並受作用細胞的微環境、時期、位點以及自身的質和量的影響。
除了上述基因或蛋白產物，其他一些基因如jun 基因、c-fos 基因及myb基因等都已證明與凋亡有關。然而，由於凋亡的研究起步較晚，凋亡的過程又異常複雜，至今有很多間題尚無法闡明，因此我們只能將這些基因稱為凋亡相關基因，而不能簡單地稱之為凋亡基因，它們所引起的凋亡是在一定條件下、對特定的細胞而言的。

細胞凋亡的信號轉導通路主要由死亡受體和線粒體介導

細胞凋亡與細胞生長、分化一樣，其過程一方面受細胞內和胞外多種信號的調控，另一方面也借多種生物信號在細胞間和細胞內的傳遞而得以實現。目前的研究表明，細胞凋亡的信號傳導途徑具有以下特點：①傳導途徑的啟動可因細胞的種類、來源、生長環境及誘因的不同而存在差異；②凋亡信號傳導系統具有多樣性；③細胞凋亡的信號途徑與細胞增殖、分化的途徑存在一些共同通路；④凋亡的多條信號途徑間存在互通的交叉部分。現有研究表明，死亡受體和線粒體介導的細胞信號轉導通路在細胞凋亡中起重要作用。
1、死亡受體介導的信號轉導通路 細胞外的許多信號分子可以與細胞表面相應的死亡受體(death receptor, DR)結合，激活細胞凋亡信號通路，導致細胞凋亡。哺乳動物的死亡受體屬於腫瘤壞死因子受體和神經生長因子受體超家族，主要成員有Fas/Apo-l/CD95、DR-4/TRAIL-Rl、DR3 /WSL-1/Apo-3/TRAMP等。配體FasL與死亡受體Fas結合後，誘導Fas胞質區內的死亡結構域(death domain, DD)結合Fas結合蛋白(FADD), FADD再以其氨基端的死亡效應結構域結合caspase-8前體， 形成Fas-FADD-caspase-8前體組成的死亡誘導複合物(death inducing signaling complex, DISC), 激活caspase-8, 活化的caspase-8可以進一步激活執行死亡功能的效應蛋白caspase-3,6, 7等，導致細胞凋亡。
2、線粒體介導的信號轉導通路 研究表明， 線粒體在細胞凋亡中處於凋亡調控的重要位置，許多凋亡信號（如DNA損傷、氧化劑等）都可以引起線粒體的損傷和膜滲透性改變。很多bcl-2家族的蛋白，如bcl-2、bax、bcl-XL等都定位於線粒體膜上，bcl-2通過阻止cyt C從線粒體釋放來抑制凋亡；而bax則通過與線粒體上的膜通道結合，促使cyt C的釋放而促進凋亡。進入胞質的cyl C可以與Apaf-1一起與caspase-9的前體結合，從而導致caspase-9的活化，後者可以激活caspase-3, 引起細胞凋亡。
此外，活化的caspase-8, 一方面作用於caspase-3前體，另一方面催化BID(bcl-2家族的促凋亡分子）裂解成兩個片段， 其中含有BH3 結構域的C-端片段被運送到線粒體，引起線粒體內cyt C高效釋放。BID 誘導cyl C釋放的效率遠高於bax。
最近的研究表明，線粒體內可能存在核酸內切酶G(endonuclease G)、凋亡誘導因子(AIF)和凋亡抑制因子(IAP)的抑制蛋白Smac/Diablo，這些蛋白因子可能參與了不依賴caspases的凋亡途徑。
3、其他轉導通路 內質網和溶酶體在細胞凋亡中也起重要作用。內質網與細胞凋亡的聯繫主要表現在兩個方面：①內質網對Ca²⁺離子濃度的調控。很多細胞在凋亡早期會出現胞質內Ca²⁺濃度的升高，這種濃度的升高由細胞外Ca²⁺的內流和胞內鈣庫（內質網）中Ca²⁺的釋放所致。胞質內高濃度的Ca²⁺一方面可以激活胞質中的鈣依賴性蛋白激酶，另一方面可影響線粒體外膜的通透性促進細胞凋亡。而內質網膜上的凋亡抑制蛋白Bcl-2則具有維持胞質內Ca²⁺濃度穩定、抑制凋亡的作用。②caspase在內質網的激活。胞質內Ca²⁺濃度的升高等因素可激活位於內質網膜上caspase-12, 活化的caspase-12被轉運到胞質中參與caspase-9介導的凋亡過程。

細胞凋亡的檢測

檢測細胞凅亡的方法有很多，歸納起來，可分為三方面：形態學檢測、生化檢測和流式細胞儀檢測。

形態學檢測

形態學檢測是鑑定細胞凋亡最可靠的方法之一。主要是通過光學顯微鏡和電子顯微鏡，對組織或細胞進行各種染色，如HE染色、甲基綠－派諾寧染色、Giemsa染色，可在普通光學顯微鏡下觀察；用熒光染料，如吖啶橙，Hoechst 33258 染色，在熒光顯微鏡下觀察；或製成超薄切片用電子顯微鏡觀察，都可以區分細胞凋亡與壞死。

生化特徵檢測

細胞凋亡最顯著的生化特徵是Ca²⁺、Mg²⁺依賴的內源性核酸酶激活後， 將細胞核染色體從核小體間斷裂，形成約為180～200bp或其多聚體組成的寡核苷酸片段。針對此寡核苷酸片段發展了檢測凋亡的瓊脂糖凝膠電泳法、原位末端標記法和ELISA法等，這些方法具有很高的特異性和敏感性，為凋亡的研究提供了強有力的工具和手段。

流式細胞儀檢測

用流式細胞儀檢測細胞凋亡有其他方法不可比擬的優越性，既可定性又可以定械，且具有簡單、快速和敏感性高等優點通過流式細胞儀，還可以將細胞分類後作進一步形態學和生化分析。流式細胞儀檢測凋亡的原理，主要是根據凋亡引發的在細胞、亞細胞和分子水平所發生的特徵性改變（包括細胞膜細胞器和細胞核等的改變），造成染色體熒光染料(fluorochromes)對凋亡細胞DNA可染性(DNA sLainab山ty)發生改變，以及細胞形態的改變影響了光散射特性。用流式細胞儀可以檢測出凋亡的亞二倍體細胞，即凋亡細胞在DNA直方圖上正常二倍體細胞的G₀/G₁峰前出現一個亞二倍體峰，即凋亡峰(apoptotic paek, AP峰）。
已有研究人員開發出用於檢測細胞凋亡的試劑盒，如雙重凋亡檢測試劑盒，它利用凋亡細胞中NO合成水平的變化，以及胞膜內側的磷脂醯絲氨酸在凋亡時翻轉到膜外的特點，結合熒光染色，實現在同一個細胞中檢測上述兩個凋亡事件，靈敏度和特異性都很高。

細胞凋亡與疾病

細胞凋亡是機體維持自身穩定的一種生理機制。機體通過細胞凋亡清除損傷、衰老與突變的細胞，維持生理平衡。某些致病因子可使細胞凋亡的基因調控失常，致使細胞凋亡減弱或增強，從而破壞了機體細胞的自穩態，最終導致各種疾病的發生。

細胞凋亡過低導致相關的疾病發生

1. 細胞凋亡與腫瘤 細胞凋亡在腫瘤的發病機制中佔有重要地位。癌變前的細胞可以通過細胞凋亡的正常調節而被清除。惡性腫瘤發病過程中，常可見到凋亡抑制基因和凋亡活化基因表達異常。如在人的腫瘤細胞中常常檢測到p53基因的突變或缺失，使細胞對DNA損傷敏感性大大降低，細胞凋亡發生障礙進入無序、失控的生長狀態。一般腫瘤細胞高表達FasL, 藉以凋亡淋巴細胞，而又低表達Fas,而降底凋亡，這就形成腫瘤細胞有逃逸免疫及凋亡耐受的特性。
2. 細胞凋亡與系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是典型的自身免疫性疾病。由於Fas表達缺陷，引起自身反應性T細胞陰性選擇的凋亡功能喪失，導致T淋巴細胞凋亡障礙，因此在外周淋巴器官出現大量CD4⁺、CD8⁺的T淋巴細胞，這些細胞具有自身反應性，從而引起SLE自身免疫性疾病。

細胞凋亡過度導致相關的疾病發生

1. 細胞凋亡與神經退行性疾病中樞神經系統不同部位特殊類型神經元的喪失是各種神經退行性疾病的病理特點，細胞凋亡與神經元的丟失密切相關。現已發現，caspase-3在神經退行性疾病的病理過程中擔任重要的角色，它不僅是起着凋亡的效應器作用，還能直接與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病、脊椎小腦失調等疾病的致病蛋白質分子相互作用，參與致病過程。AD伴隨β-澱粉樣蛋白在病灶中央進行性堆積，研究結果顯示，β-澱粉樣蛋白能誘導神經元凋亡，但能被抗氧化劑阻斷。已經在肌萎縮患者體內發現有與神經元凋亡抑制蛋白有關的基因突變，使神經元凋亡抑制蛋白缺乏，導致脊髓前角運動神經元凋亡，肌肉出現失用性萎縮。
2. 細胞凋亡與AIDS病 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染，可導致愛滋病(AIDS)。HIV感染的宿主細胞膜表面，可表達gpl20, 其受體存在於CD4⁺T淋巴細胞膜上。因此，當gpl20與CD4⁺T淋巴細胞結合後，可誘導CD4⁺T淋巴細胞凋亡，導致免疫系統崩潰。另外，HIV感染的外周血T淋巴細胞對TRAIL和FasL的誘導凋亡特別敏感。
3. 細胞凋亡與心血管疾病 人類的血管內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞的凋亡是多種心血管疾病發生與演變的病理學基礎。在動脈粥樣硬化、心肌病、急性心肌梗死，以及心力衰竭中均伴隨着細胞凋亡。近年來對動脈粥樣硬化的研究發現，細胞凋亡主要以血管平滑肌細胞和巨噬細胞凋亡為主。竇房結、房室結和希氏束細胞發生過多凋亡，引起心臟傳導系統障礙而致心功能不全。