藥理學/抗膽鹼酯酶藥和膽鹼酯酶復活藥

乙醯膽鹼酯酶主要存在於膽鹼能神經末梢突觸間隙，也存在於膽鹼能神經元和紅細胞中，可將乙醯膽鹼水解為膽鹼和乙酸，終止乙醯膽鹼的作用。抗膽鹼酯酶藥可與乙醯膽鹼酯酶結合，使乙醯膽鹼酯酶活性受抑，導致膽鹼能神經末梢釋放的乙醯膽鹼堆積，產生擬膽鹼作用。低劑量可逆的抗膽鹼酯酶藥可治療重症肌無力和阿爾茨海默病，而難逆性抗膽鹼酯酶藥如有機磷脂類則主要是農業殺蟲劑。

抗膽鹼酯酶藥（anticholinesterase agents）

大部分從自主神經和本體運動神經釋放出的乙酰膽鹼最終都會被乙酰膽鹼酯酶水解而失活，而乙酰膽鹼酯酶抑制劑主要作用部位即為乙酰膽鹼酯酶，雖然有些藥物亦可以直接作用於尼古丁受體

結構

• 有三種官能基出現在此類藥物
  • 醇基，如：Edrophonium

    

  • 氨基甲酸酯，如：Neostigmine

    

  • 有機磷，如：Echothiophate

    

• 合成四級銨代表藥物

Edrophonium	Neostigmine	Pyridostigmine

• 天然三級胺代表藥物

Physostigmine

• 有機磷化合物
  • 高脂溶性
  • Echothiophate：thiocholine 衍生物，有機磷化合物中作用時間最長，在水溶液中穩定
  • Soman：神經毒
  • Parathion, Malathion：皆為 thiophosphate 前驅藥，需要經過磷氧化代謝才具有活性

Echothiophate	Soman	Parathion	Malathion

吸收、分佈和代謝

• Carbamates
  • 合成四級銨藥物因為不溶於脂質中，故經結膜、皮膚、腸道和肺吸收差，更不可能進入中樞神經，故口服劑量往往要比腸外注射還大很多
  • 相反的，Physostagmine 吸收良好、可以進入中樞神經，所以毒性較大
  • 上述藥物在水溶液中相對穩定，卻會被酯酶和 AChE 代謝

• Organophosphate
  • 有機磷化合物，經由結膜、皮膚、腸道、肺和中樞神經系統吸收良好，因此毒性也較大（用於殺蟲劑效果良好）（除了 Echothiophate）
  • 承上，溶於水中比 Carbamates 不穩定，所以在環境中有較短的半衰期（相比於其他類的殺蟲劑）
  • Echothiophate，極性高，在水溶液中比其他有機磷化合物穩定，
  • Malathion 在哺乳類與鳥類中，會被迅速代謝成失活產物，除了昆蟲和魚
  • Parathion，對於人類和家畜而言，比 Malathion 毒

作用機轉

• 主要抑制 AChE，但也會抑制 butyrylcholinesterase
• AChE 水解一個乙酰膽鹼分子，只需要 150 微秒

藥物	使用	持續時間
Alcohols
Edrophonium	重症無肌力、腸阻塞、心律不整	5-15 分鐘
Carbamates
Neotigmine	重症無肌力、腸阻塞	0.5-2 小時
Pyridostigmine	重症無肌力	3-6 小時
Physostigmine	青光眼	0.5-2 小時
Ambenonium	重症無肌力	4-8 小時
Demecarium	清光眼	4-6 小時
Organophosphate
Echothiophate	清光眼	100 小時

器官系統影響

• 主要的藥理作用在心血管與消化道系統、眼睛、骨骼肌-神經肌肉接合處
• 由於此類藥物主要機制是放大內源性乙酰膽鹼的生理影響，故此類藥物造成的生理影響與乙酰膽鹼相似

中樞神經系統

• 低濃度下，脂溶性的抑制劑可以擴散進入中樞神經，可在腦波圖上看到改變
• 高濃度下，會造成廣泛的抽蓄，接着可能是昏迷和呼吸中止

眼睛、呼吸道、消化道、泌尿道

• 影響與乙酰膽鹼類似

心血管系統

• 增加由交感神經與副交感神經共同支配之心臟與有乙酰膽鹼受體的細胞（心臟和血管平滑肌）的活性
• 在心臟中，此類藥物造成的影響，與迷走神經對心臟的作用相同：心速下降、心輸出降低、心房舒張、心室舒張（部分）
• 在血管平滑肌中，與乙酰膽鹼類似（冠狀動脈例外）
• 在中劑量，此類藥物可以增加全身血管阻力和增加血壓（如果說四級銨化合物：交感神經節 或是脂溶性藥物：中樞交感中心）
• 在高劑量，會有顯著心速過緩、明顯心輸出下降、低血壓

神經-肌肉接合處

• 低劑量，中度增強與加長乙酰膽鹼作用，增加肌肉收縮程度，尤其是在因為受箭毒鹼等類似神經肌肉阻斷或是重症無肌力所致肌肉虛弱
• 高濃度，積聚的乙酰膽鹼造成肌肉顫動
• 有些四級酰胺膽鹼酯抑制劑（例如：Neostigmine），可以直接作用於尼古丁受體