糖代谢 - 糖的摄取与利用 - 糖的无氧氧化 - 糖的有氧氧化 - 磷酸戊糖途径 - 糖原的合成与分解 - 糖异生 - 葡萄糖的其他代谢途径 - 血糖及其调节
机体利用氧将葡萄糖彻底氧化成CO₂和H₂O的反应过程称为糖的有氧氧化 (aerobic oxidation of glucose)。有氧氧化是体内糖分解供能的主要方式，绝大多数细胞都通过它获得能量。在肌组织中葡萄糖通过无氧氧化所生成的乳酸，也可作为运动时机体某些组织（如心肌）的重要能源，彻底氧化生成CO₂和H₂O,提供较为充足的能量。

糖的有氧氧化分为三个阶段

糖的有氧氧化分为三个阶段：

第一阶段葡萄糖在细胞质中经糖酵解生成丙酮酸；
第二阶段丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA;
第三阶段乙酰CoA进入三羧酸循环，并偶联进行氧化磷酸化。

葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸

同糖无氧氧化的第一阶段。

丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA

丙酮酸在线粒体经过5步反应氧化脱羧生成乙酰CoA(acetyl CoA), 总反应式为：
丙酮酸+NAD⁺+HS-CoA→乙酰CoA+NADH+H⁺+CO₂
此反应由丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydrogenase complex)催化。在真核细胞中，该酶复合体存在于线粒体中，是由丙酮酸脱氢酶（E₁）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E₂) 和二氢硫辛酰胺脱氢酶(E₃)按一定比例组合而成的。在哺乳动物细胞中，丙酮酸脱氢酶复合体由 60 个E₂组成核心，周围排列着6个 E₃ 、20或30个 E₁。参与反应的辅因子有焦磷酸硫胺素(TPP) 、硫辛酸、 FAD、 NAD⁺和 CoA。二氢硫辛酰胺转乙酰酶的辅因子是硫辛酸和 CoA,其中硫辛酸是带有二硫键的八碳羧酸，通过与转乙酰酶的赖氨酸残基的ε-氨基相连，形成与酶结合的硫辛酰胺而成为酶的柔性长臂，可将乙酰基从酶复合体的一个活性部位转到另一个活性部位。丙酮酸脱氢酶的辅因子是 TPP,二氢硫辛酰胺脱氢酶的辅因子是 FAD、NAD⁺。
丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应分为5步:

由丙酮酸脱氢酶(E₁)催化，丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP-E₁。TPP 噻唑环上的 N 与 S 之间活泼的碳原子可释放出 H⁺ ，而成为负碳离子，与丙酮酸的碳基作用，使丙酮酸脱羧产生 CO₂ ,同时形成羟乙基-TPP。
由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E₂)催化，使羟乙基-TPP-E₁上的羟乙基被氧化成乙酰基，同时转移给硫辛酰胺，形成乙酰硫辛酰胺-E₂。
二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E₂)继续催化，使乙酰硫辛酰胺上的乙酰基转移给 CoA 生成乙酰 CoA 后，离开酶复合体，同时氧化过程中的2个电子使硫辛酰胺还原生成二氢硫辛酰胺。
由二氢硫辛酰胺脱氢酶（E₃）催化，二氢硫辛酰胺脱氢重新生成硫辛酰胺，以进行下一轮反应，同时将氢传递给 FAD,生成FADH₂。
由二氢硫辛酰胺脱氢酶(E₃)继续催化，将FADH2上的氢转移给 NAD⁺，形成 NADH+H⁺。

在整个反应过程中，中间产物并不离开酶复合体，这就使得上述各步反应得以迅速完成，而且因没有游离的中间产物，所以不会发生副反应。丙酮酸氧化脱羧反应的ΔG°'=-33.4kJ/mol, 故反应是不可逆的。

乙酰CoA经三羧酸循环及氧化磷酸化提供能量

三羧酸循环的第一步是由乙酰CoA与草酰乙酸缩合生成6个碳原子的拧檬酸，然后拧檬酸经过一系列反应重新生成草酰乙酸，完成一轮循环。经过一轮循环，发生2次脱羧反应，释放2分子CO₂；发生1次底物水平磷酸化，生成1分子GTP(或ATP)；有4次脱氢反应，氢的接受体分别为NAD⁺或FAD, 生成3分子NADH+H⁺和1分子FADH₂,它们既是三羧酸循环中脱氢酶的辅因子，又是电子传递链的第一个环节。电子传递链由一系列氧化还原体系组成，它们的功能是将H⁺或电子依次传递至氧，生成水。在H⁺或电子沿电子传递链传递过程中逐步释放能量，同时伴有ADP磷酸化生成ATP,即氧化与磷酸化反应是偶联在一起的。

三羧酸循环使乙酰CoA彻底氧化

三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)亦称柠檬酸循环(citric acid cycle) , 是线粒体内一系列酶促反应所构成的循环反应体系，由于其第一个中间产物是含有3个羧基的柠檬酸(citric acid)而得名。因为该学说由Krebs正式提出，亦称为Krebs循环。

三羧酸循环由八步反应组成

乙酰CoA(主要来自于三大营养物质的分解代谢）经三羧酸循环分解时，共经历8步反应，主要涉及4次脱氢、2次脱羧和1次底物水平磷酸化。

乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸 此为三羧酸循环的第一个限速步骤，由柠檬酸合酶(citrate synthase)催化，1分子乙酰CoA与1分子草酰乙酸(oxaloacetate)缩合生成柠檬酸，缩合反应所需能量来自乙酰CoA的高能硫酯键。由于高能硫酯键水解时可释放较多的自由能，ΔG°'为-32.2kJ/mol, 故为不可逆反应。柠檬酸合酶对草酰乙酸的K_m很低，即使线粒体内草酰乙酸的浓度很低，反应也能够迅速进行。

柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸 柠檬酸与异柠檬酸(isocitrate)的异构化可逆互变反应由顺乌头酸酶催化，将C₃上的羟基移至C₂上。反应的中间产物顺乌头酸与酶结合在一起，以复合物的形式存在。

异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸 异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase)催化下氧化脱羧产生CO₂ ,脱下的氢由NAD⁺接受，生成NADH+H⁺, 其余碳链骨架部分转变为α-酮戊二酸(α-ketoglutrate)。这是三羧酸循环中的第一次氧化脱羧反应，也是第二个限速步骤，反应不可逆，释出的CO₂可被视作乙酰CoA的1个碳原子氧化产物。

α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA α-酮戊二酸继续发生氧化脱羧产生CO₂, 脱下的氢由NAD⁺接受，生成NADH+H⁺。其余碳链骨架部分转变为琥珀酰CoA(succinyl CoA) , 它含有高能硫酯键。催化此反应的酶是α-酮戊二酸脱氢酶复合体(α-ketoglutarate dehydrogenase complex) , 其组成和催化反应过程与丙酮酸脱氢酶复合体类似，这就使得α-酮戊二酸的脱羧、脱氢、形成高能硫酯键等反应可迅速完成。此为三羧酸循环中的第二次氧化脱羧反应，也是第三个限速步骤，反应不可逆，释出的CO₂可被视作乙酰 CoA 的另 1 个碳原子氧化产物。

琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应 琥珀酰 CoA 含有高能硫酯键，ΔG°'约为 -36kJ/mol。它水解生成琥珀酸 (succinic acid) 的同时，与核苷二磷酸的磷酸化偶联，生成高能磷酸键，反应是可逆的。这是三羧酸循环中唯一的底物水平磷酸化反应，由琥珀酰 CoA 合成酶(succinyl CoA synthetase) 催化。该酶在哺乳动物体内有两种同工酶，分别以 GDP 或 ADP作为辅因子，生成 GTP 或 ATP, 两者具有不同的组织分布特点，与不同组织的代谢偏好相适应。

琥珀酸脱氢生成延胡索酸 反应由琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase) 催化。该酶结合在线粒体内膜上，是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶，其辅因子是 FAD。反应脱下的氢由 FAD 接受，生成FADH₂,经电子传递链被氧化，生成1.5分子ATP。

延胡索酸加水生成苹果酸 延胡索酸酶(fumarate hydratase) 催化此可逆反应。

苹果酸脱氢生成草酰乙酸 在苹果酸脱氢酶 (malate dehydrogenase) 催化下，苹果酸 (malic acid)脱氢生成草酰乙酸。脱下的氢由NAD⁺接受，生成NADH+H⁺。在细胞内草酰乙酸不断地被用于柠檬酸合成，故这一可逆反应向生成草酰乙酸的方向进行。

三羧酸循环的主要特点是：

4次脱氢生成3分子NADH和1分子FADH₂。三羧酸循环中，从乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸开始，反复地进行脱氢氧化，4 次脱氢反应中的3次由NAD⁺接受生成3分子NADH+H⁺,1次由FAD接受生成1分子FADH₂。这 4 分子还原当量(reducing equivalent, 一般是指以氢原子或氢离子形式存在的一个电子或一个电子当量）将电子传给氧时，才能生成ATP。
2次脱羧生成2分子CO₂。1分子乙酰CoA进入三羧酸循环后，中间产物三羧酸和二羧酸通过脱羧方式共生成2分子CO₂, 这是体内CO₂的主要来源。
l次底物水平磷酸化生成1分子GTP( 或ATP)。三羧酸循环每进行一轮，底物水平磷酸化只能发生1次，故不是线粒体内的主要产能方式。

三羧酸循环的总反应为：
CH₃CO～SCoA+3NAD⁺+FAD+GDP(ADP)+Pi+2H₂0→2CO₂+3NADH+3H⁺+FADH₂+HS-CoA+GTP(ATP)
值得注意的是，每一次三羧酸循环消耗1分子乙酰CoA(2个碳），释出2分子CO₂, 但并非直接将乙酰CoA的2个碳原子氧化。用¹⁴C标记乙酰CoA进行的实验观察到，脱羧生成的2个CO₂的碳原子来自草酰乙酸而不是乙酰CoA, 这是由于中间反应过程中碳原子置换所致。因此，每进行一轮三羧酸循环，最后再生的草酰乙酸的碳架就被更新一半，但其含量并没有增减。
另外，三羧酸循环的各种中间产物本身并无量的变化，不可能通过三羧酸循环从乙酰CoA合成草酰乙酸或其他中间产物；同样，这些中间产物也不可能直接在三羧酸循环中被氧化成CO₂和H₂O。三羧酸循环中的草酰乙酸主要来自丙酮酸的直接羧化，也可通过苹果酸脱氢生成，两者的根本来源都是葡萄糖。

三羧酸循环在三大营养物质代谢中占核心地位

三羧酸循环是三大营养物质分解产能的共同通路

糖、脂肪、氨基酸都是能源物质，它们在体内分解最终都将产生乙酰CoA,然后进入三羧酸循环彻底氧化。三羧酸循环中，只有一个底物水平磷酸化反应生成高能磷酸键，因此三羧酸循环本身并不是直接释放能量、生成ATP 的主要环节，而是通过4次脱氢反应提供足够的还原当量，以便进行后续的电子传递过程和氧化磷酸化反应生成大量ATP。

三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽

三大营养物质通过三羧酸循环在一定程度上相互转变。例如，饱食时糖可以转变成脂肪，其中柠檬酸发挥重要枢纽作用。葡萄糖分解成丙酮酸后，进入线粒体内氧化脱羧生成乙酰CoA, 乙酰CoA必须再转移到细胞质以合成脂肪酸。由于乙酰CoA不能通过线粒体内膜，于是它先与草酰乙酸缩合成柠檬酸，再通过载体转运至细胞质，在柠檬酸裂解酶(citrate 1yase)作用下裂解释放出乙酰CoA和草酰乙酸，然后乙酰CoA可作为细胞质中脂肪酸合成及胆固醇合成的原料。
又如，绝大部分氨基酸可以转变成糖。许多氨基酸的碳架是三羧酸循环的中间产物，通过草酰乙酸可转变为葡萄糖。相反，糖也可通过三羧酸循环中的各中间产物接受氨基，从而合成非必需氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等。

糖的有氧氧化是糖分解供能的主要方式

糖的有氧氧化是产能的主要途径。三羧酸循环中4次脱氢反应产生的NADH和FADH₂, 通过电子传递链和氧化磷酸化生成大量ATP。线粒体内，每分子NADH的氢传递给氧时，可生成2.5分子ATP; 每分子FADH₂的氢则只能生成1.5分子ATP。加上底物水平磷酸化生成的1分子ATP ,l分子乙酰CoA经三羧酸循环彻底氧化，共生成10分子ATP。若从丙酮酸脱氢开始计算，共产生12.5分子ATP。
此外，糖酵解中3-磷酸甘油醛在细胞质中脱氢生成的NADH, 在氧供应充足时也要转运至线粒体内，经电子传递链和氧化磷酸化产生ATP。将NADH从细胞质运到线粒体的机制有两种，分别产生2.5分子或者1.5分子ATP。
综上，lmol葡萄糖彻底氧化生成CO₂和H₂0, 可净生成30或32molATP。
总的反应为：葡萄糖+30/32ADP+30/32Pi+6O₂→30/32ATP+6C0₂+36H₂0

糖的有氧氧化主要受能量供需平衡调节

机体对能量的需求变动很大，因此糖的有氧氧化作为主要产能途径，其代谢流量必须受到动态调节，才能维持体内的能量供需平衡。糖进行有氧氧化时，丙酮酸经三羧酸循环代谢的速率被两个阶段的关键酶所调节：

一是调节丙酮酸脱氢酶复合体的活性，从而调控由丙酮酸生成乙酰 CoA 的速率；
二是调节三羧酸循环中的 3 个关键酶活性，从而调控乙酰 CoA 彻底氧化的速率。

丙酮酸脱氢酶复合体调节乙酰CoA的生成速率

快速调节丙酮酸脱氢酶复合体的活性有两种方式：别构调节和化学修饰。
诱发别构调节的主要因素包括：

细胞内能量状态：ATP 别构抑制丙酮酸脱氢酶复合体，AMP 则能将其激活。因此，ATP/AMP 比值可动态调节此酶活性。能量缺乏时该比值降低，酶被激活；能量过剩时该比值升高，酶被抑制。
代谢产物生成量：丙酮酸脱氢酶复合体的反应产物乙酰 CoA 和 NADH 对其有别构抑制作用，而相应的底物 CoA 和 NAD⁺则使之激活。当乙酰CoA/CoA 比值升高、或 NADH/NAD⁺比值升高时，此酶的活性被抑制。

总之，丙酮酸脱氢酶复合体发生别构抑制的情况，可见于餐后糖分解过盛、或饥饿状态下大量脂肪酸氧化时，前者目的是避免糖分解产能过多造成浪费，后者目的是使大多数组织器官改用脂肪酸为能源，节约葡萄糖以确保对脑等重要组织的糖供给。
除别构调节外，丙酮酸脱氢酶复合体的活性还受到可逆的化学修饰调节。在丙酮酸脱氢酶激酶催化下，丙酮酸脱氢酶复合体可被磷酸化而失去活性；丙酮酸脱氢酶磷酸酶则使之去磷酸化而恢复活性。乙酰 CoA 和 NADH 除直接别构抑制丙酮酸脱氢酶复合体之外，也可间接通过增强丙酮酸脱氢酶激酶的活性而使该酶复合体失活。

三羧酸循环的关键酶调节乙酰CoA的氧化速率

三羧酸循环有3步不可逆反应，分别由柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体催化。三羧酸循环的速率主要取决于这些关键酶的活性, 其中异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体的活性调节更为重要，主要调节方式包括：

底物的别构激活作用：乙酰CoA和草酰乙酸作为柠檬酸合酶的底物，其含量随细胞代谢状态而改变，从而影响拧檬酸合成的速率。
产物的别构抑制作用：柠檬酸生成过剩时，反馈抑制柠檬酸合酶的活性；琥珀酰CoA和NADH作为直接产物和远端产物，分别抑制α-酮戊二酸脱氢酶复合体和柠檬酸合酶的活性。
能量状态的调节作用：ATP别构抑制柠檬酸合酶与异柠檬酸脱氢酶的活性；ADP则可将这两者别构激活。
Ca²⁺的激活作用：当线粒体内Ca²⁺浓度升高时，Ca²⁺不仅可直接与异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体相结合，降低其对底物的凡而增强酶活性；也可激活丙酮酸脱氢酶复合体，从而增加丙酮酸经有氧氧化代谢的流量。

需要注意的是，柠檬酸的生成量和亚细胞分布，不仅调节三羧酸循环本身的速率，还可调节脂质合成的速率。当糖分解产能不足时，柠檬酸留在线粒体中，继续进行三羧酸循环分解供能；当糖分解产能过多时，柠檬酸可通过柠檬酸－丙酮酸循环转移至细胞质，裂解释出乙酰CoA作为合成原料，同时柠檬酸通过激活脂肪酸合成的关键酶，促进脂质合成。因此，柠檬酸是协同调节糖代谢和脂代谢的枢纽物质。

糖的有氧氧化各阶段相互协调

糖进行有氧氧化时，各阶段的代谢速率调节并非彼此孤立，而是紧密联系、相互协调，这主要是因为其中的多种关键酶可被一些相同的别构剂所调节。
通过共同的代谢物别构调节各阶段的关键酶
在正常情况下，糖酵解和丙酮酸经三羧酸循环代谢的速度是相协调的。在糖酵解中产生了多少丙酮酸，三羧酸循环就正好需要多少丙酮酸来提供乙酰CoA。这种协调主要通过同一别构剂对多种关键酶的调节而实现：

柠檬酸别构剂：糖产能过多时，柠檬酸不仅在线粒体内抑制柠檬酸合酶，还可转运至细胞质抑制磷酸果糖激酶-1，从而使糖酵解和三羧酸循环同时受到负反馈调节。
NADH别构剂：线粒体内NADH不仅抑制丙酮酸脱氢酶复合体，还可抑制拧檬酸合酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体，从而使丙酮酸氧化脱羧和三羧酸循环受到协同的负反馈调节。此外，如果糖分解产生的大量NADH进入下游氧化磷酸化的代谢速度减慢，就会导致NADH积累，进而抑制上游丙酮酸的氧化分解。

总之，在糖有氧氧化的所有阶段，糖酵解、丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环和氧化磷酸化的运行速率彼此配合、相互适应。
能量状态协同调节糖有氧氧化各阶段的关键酶
糖有氧氧化的调节是为了适应机体对能量的需要，为此，细胞内ATP/ADP或ATP/AMP比值同时调节糖的有氧氧化各阶段中诸多关键酶的活性，使其流量调控始终保持协调一致。当细胞消耗ATP时，引起ADP和AMP浓度升高，别构激活磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶以及氧化磷酸化的相关酶，加速进行有氧氧化以补充ATP。反之，当细胞内ATP充足时，上述酶的活性降低，从而减弱有氧氧化以避免浪费。
与ATP/ADP相比，ATP/AMP对有氧氧化的调节作用更为明显。这是因为ATP被水解成ADP后，ADP也被消耗，经腺苷酸激酶催化再生成一些ATP(2ADP→ATP+AMP)。因此，ATP和ADP的同时消耗，使得ATP/ADP的变化相对较小。而细胞内ATP的浓度约为AMP的50倍，由于AMP的浓度很低，所以每生成1分子AMP,ATP/AMP的变动就比ATP/ADP的变动大得多，从而发挥更有效的调节作用。

糖氧化产能方式的选择有组织偏好

对于存在线粒体的细胞，利用葡萄糖分解产能时选择有氧氧化还是无氧氧化，主要取决于不同类型组织器官的代谢特点。例如，肌组织在有氧条件下，糖的有氧氧化活跃，而无氧氧化则受到抑制，这一现象称为巴斯德效应(Pasteur effect)。该效应最初在酵母菌中被发现，无氧时酵母菌进行生醇发酵（无氧氧化），将其转移至有氧环境后，生醇发酵即被抑制。肌组织发生巴斯德效应的机制是，细胞质中糖酵解所产生NADH的去路，决定了酵解产物丙酮酸的代谢去向。有氧时，细胞质中NADH一旦产生立即进入线粒体内氧化，糖酵解最后生成的丙酮酸也就接着运入线粒体进行有氧氧化；缺氧时，NADH留在细胞质，以丙酮酸为受氢体，使之还原生成乳酸。因此，糖的有氧氧化可抑制糖的无氧氧化。
又如，增殖活跃的组织（如肿瘤）即使在有氧时，葡萄糖也不被彻底氧化，而是被分解生成乳酸，此现象称为瓦伯格效应(Warburg effect)。一般来说，无氧氧化时的葡萄糖消耗量显著多于有氧氧化，这是因为无氧氧化产能偏少，ATP/ADP比值相对较低，对磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶的激活作用显著，从而使无氧分解的葡萄糖更多。瓦伯格效应使肿瘤细胞获得生存优势，其重要原因之一是无氧氧化可避免将葡萄糖全部分解成CO₂,从而为肿瘤快速生长积累大量的生物合成原料。肿瘤的这一代谢特征已成为疾病诊治的新依据和突破点。