药物化学/胆碱能药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶/胆碱性神经生理

生合成

• choline 的来源：
  • 35~50% 的 choline 来自乙酰胆碱水解成 choline，经 CT 再吸收进入神经细胞
  • 血浆中的磷脂酰胆碱和脂质中的磷酸胆碱穿过血脑障壁，进入中枢神经系统后水解产生 choline
  • 从氨基酸合成

    

• 速率限制步骤：choline 再回收
  • 低亲和力的转运酶（Km=10~100 μM）：位于细胞中，合成含有 choline 的磷脂
  • 高亲和力的转运酶（Km=1~5 μM）：位于胆碱性神经末端，钠-胆碱共同转运，也就是突触中 choline 再回收的转运酶
  • 由于高亲和力的转运酶在浓度大于 10 μM 会饱和，因此他是速率限制步骤
  • Hemicholinium-3 可以抑制胆碱再回收，用于研究用

    

储存

• 多数生合成的乙酰胆碱会转运进入位于突触前神经末端的细胞质储存囊泡，有些位于细胞质中的乙酰胆碱最后会被水解
• 每一个突触囊泡含有约 12000 到 60000 个乙酰胆碱分子

释放

• 动作电位使电压敏感型钙离子通道开启，使钙离子流入细胞，诱导储存囊泡与突触前神经末端细胞膜融合
• 一个动作电位可以引起数百个囊泡释放进入突触

代谢

• 透过乙酰胆碱酯酶
• 每一个乙酰胆酯酶在1毫秒内可以水解 3×10⁸ 个乙酰胆碱分子

立体化学

• 乙酰胆碱分子皆为单键，可以自由旋转，使之有四种主要构型：Sunperiplanar、Synclinal、Antiperiplanar、Anticlinal
• NMR 、 X 光绕射和分子轨域计算皆指出乙酰胆碱在水溶液与固体下，构型以 Synclinal 为主
• 立体障碍最小的构型为 antiperiplanar; 而 synclinal 构型可以透过四级铵与羰基间的分子内静电吸引力而稳定
• 虽然热力学等等指出 synclinal 构型为主要存在的结构异构物，但在受体中，也有可能此构型不适合与受体结合
• 因此大量类似物被合成出来，直到 cis 和 trans-2-acetoxycyclopropyl-1-trimethylammonium iodide 合成出来，乙酰胆碱与受体的最佳构型才被显著确认
• 实验结果得知，乙酰胆碱与受体间的最佳构型是稳定性不利的 anticlinal 构型：酯类氧与四级铵呈 137 度