生物化學與分子生物學/糖原的合成與分解

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糖代謝 - 糖的攝取與利用 - 糖的無氧氧化 - 糖的有氧氧化 - 磷酸戊糖途徑 - 糖原的合成與分解 - 糖異生 - 葡萄糖的其他代謝途徑 - 血糖及其調節
攝入的糖類除滿足供能外,大部分轉變成脂肪(甘油三酯)儲存於脂肪組織,還有一小部分用於合成糖原。糖原(glycogen)是葡萄糖的多聚體,是動物體內糖的儲存形式。糖原分子呈多分支狀,其葡萄糖單位主要以α-1,4-糖苷鍵連接,只有分支點形成α-1,6-糖苷鍵。糖原具有一個還原性末端和 多個非還原性末端。在糖原的合成與分解過程中,葡萄糖單位的增減均發生在非還原性末端。
糖原作為葡萄糖儲備的意義在於,當機體需要葡萄糖時可以迅速動用糖原以供急需, 而動用脂肪的速度則較慢。 糖原主要儲存於肝和骨骼肌,但肝糖原和肌糖原的生理意義不同。肝糖原是血糖的重要來源,這對於一些依賴葡萄糖供能的組織(如腦、紅細胞等)尤為重要。而肌糖原則主要為肌收縮提供急需的能量。

糖原合成是將葡萄糖連接成多聚體[編輯]

糖原合成(glycogenesis)是指由葡萄糖生成糖原的過程,主要發生在肝和骨骼肌。糖原合成時,葡萄糖先活化,再連接形成直鏈和支鏈。

葡萄糖活化為尿苷二磷酸葡萄糖[編輯]

糖原合成起始於糖酵解的中間產物葡糖-6-磷酸。首先,葡糖-6-磷酸變構生成葡糖-1-磷酸。後者再與尿苷三磷酸(UTP)反應生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)和焦磷酸。此反應可逆,由UDPG焦磷酸化酶(UDPG pyrophosphorylase)催化。但由於焦磷酸在體內迅速被焦磷酸酶水解,故實際上反應向生成UDPG的方向進行。體內許多合成代謝反應都伴有副產物焦磷酸生成,因此焦磷酸水解有利於合成代謝的進行。UDPG可看作「活性葡萄糖」,在體內充當葡萄糖供體。

糖原合成的起始需要引子[編輯]

如果細胞內糖原已耗盡而需要重新合成時,不能以游離葡萄糖作為起始分子來接受 UDPG 的葡萄糖基,只能以糖原蛋白(glycogenin) 作為最初的葡萄糖基受體而起始糖原的合成。糖原蛋白是一種蛋白酪氨酸-葡糖基轉移酶,可對自身進行糖基化修飾,將 UDPG 分子的葡萄糖基連接到自身的酪氨酸殘基上。隨後,糖原蛋白繼續催化糖鏈初步延伸,由第一個結合到糖原蛋白上的葡萄糖分子接受下一個 UDPG 的葡萄糖基,形成第一個α-1,4-糖昔鍵。這樣的延伸反應持續進行,直至形成與糖原蛋白相連接的八糖單位,即成為糖原合成的初始引子。

UDPG中的葡萄糖基連接形成直鏈和支鏈[編輯]

在糖原引子基礎上的糖鏈進一步延伸則由糖原合酶(glycogen synthase) 所催化。在糖原合酶作用下,UDPG 的葡萄糖基轉移到糖原引子的非還原性末端,形成α-1,4-糖苷鍵,此反應不可逆。糖原合酶是糖原合成過程中的關鍵酶,它只能使糖鏈不斷延長,但不能形成分支。
當糖鏈長度達到至少11個葡萄糖基時,分支酶(branchingenzyme)從該糖鏈的非還原末端將約6~7個葡萄糖基轉移到鄰近的糖鏈上,以α-1,6-糖苷鍵相接,從而形成分支。分支的形成 不僅可增加糖原的水溶性,更重要的是可增加非還原性末端的數量,以便磷酸化酶迅速分解糖原。

糖原合成是耗能過程[編輯]

葡萄糖單位活化時,生成葡糖-6-磷酸需消耗1個 ATP ,焦磷酸水解成2分子磷酸時又損失1個高能磷酸鍵,共消耗2個 ATP。糖原合酶催化反應時,生成的 UDP 必須利用 ATP 重新生成 UTP , 即 ATP 的高能磷酸鍵轉移給了 UTP ,故並無高能磷酸鍵的損失。綜上,糖原分子每延長1個葡萄糖基,需消耗2個 ATP。

糖原分解是從非還原性末端進行磷酸解[編輯]

糖原分解(glycogenolysis)是指糖原分解為葡糖-1-磷酸而被機體利用的過程,它不是糖原合成的逆反應。糖原首先解聚為葡萄糖單體,以葡糖-1-磷酸為主,也有少量游離葡萄糖。肝糖原和肌糖原的解聚過程一樣,釋出的主要產物葡糖-1-磷酸可轉變為葡糖-6-磷酸,但肝和肌組織對葡糖-6-磷酸的後續利用則完全不同。

糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷鍵釋出葡糖-1-磷酸[編輯]

糖原分解的第一步是從糖鏈的非還原性末端開始,由糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)催化分解l個葡萄糖基,生成葡糖-1-磷酸。此反應是磷酸解,自由能變動較小,理論上雖為可逆反應,但由於細胞內無機磷酸鹽的濃度約為葡糖-1-磷酸的100多倍,所以實際上反應只能向糖原分解方向進行。糖原磷酸化酶是糖原分解過程中的關鍵酶,它只能作用於α-1,4-糖苷鍵,而對分支處的α-1,6-糖苷鍵無作用。

脫支酶分解α-1,6-糖苷鍵釋出遊離葡萄糖[編輯]

當α-1,4糖苷鍵逐個分解,使糖鏈縮短至距分支點約4個葡萄糖基時,由於空間位阻,糖原磷酸化酶不能再發揮作用。這時由葡聚糖轉移酶催化,將3個葡萄糖基轉移到鄰近糖鏈的末端,仍以α-1,4-糖苷鍵連接。分支處僅剩下1個葡萄糖基以α-1,6-糖苷鍵連接,在α-1,6-葡糖苷酶作用下水解成游離葡萄糖。葡聚糖轉移酶和α-1,6-葡糖苷酶是同一酶的兩種活性,合稱脫支酶 (debranching enzyme)。除去分支後,糖原磷酸化酶即可繼續發揮作用。

肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能[編輯]

肝糖原和肌糖原分解的起始階段一樣,主要釋出葡糖-1-磷酸,進而轉變為葡糖-6-磷酸,但葡糖-6-磷酸在肝和肌內的代謝去向差異顯著。肝內存在葡糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase), 可將葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖釋放入血,因此飢餓時肝糖原能夠補充血糖,維待血糖穩定。而肌組織中缺乏此酶,葡糖-6-磷酸只能進行糖酵解,故肌糖原不能分解成葡萄糖,只能為肌收縮提供能量。需要注意的是,從葡糖-6-磷酸進入糖酵解直接繞過了葡萄糖磷酸化的起始步驟,因此肌糖原中的 1分子葡萄糖基進行無氧氧化淨產生3分子ATP。

糖原合成與分解的關鍵酶活性調節彼此相反[編輯]

糖原合成與糖原分解是兩條代謝途徑,分別進行調控,並且相互制約。當糖原合成活躍時,糖原分解被抑制;反之亦然。這種合成與分解代謝通過兩條途徑進行獨立的、反向的精細調節,是生物體內存在的普遍規律。
糖原合酶與糖原磷酸化酶均作用於α-1,4-糖苷鍵,分別是糖原合成與分解途徑中的關鍵酶,它們的酶活性主要受磷酸化修飾和激素的調節,還可受別構調節。肝和肌內糖原代謝調節的特點有所不同,與各自的代謝功能相適應。

磷酸化修飾對兩個關鍵酶進行反向調節[編輯]

糖原磷酸化酶與糖原合酶的活性均受磷酸化和去磷酸化的可逆調節,它們進行修飾的方式相似,但效果相反。例如,同樣經磷酸化修飾後,糖原磷酸化酶被激活而糖原合酶被抑制,此時只有糖原分解活躍,這樣就避免了分解與合成同時進行而造成無效循環。

  • 磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式 糖原磷酸化酶有磷酸化(a型,活性型)和去磷酸化(b型,無活性)兩種形式。當它的第14位絲氨酸殘基被磷酸化時,原來活性很低的磷酸化酶b就轉變為活性強的磷酸化酶a。這種磷酸化過程由磷酸化酶b激酶催化;而去磷酸化過程則由磷蛋白磷酸酶-1 催化。
  • 去磷酸化的糖原合酶是活性形式 糖原合酶亦分為磷酸化(b型,無活性)和去磷酸化(a型,活性型)兩種形式。去磷酸化的糖原合酶a有活性,其去磷酸化反應也由磷蛋白磷酸酶-1所催化。而磷酸化的糖原合酶b則失去活性,其磷酸化過程可由多種激酶所催化,如蛋白激酶A可將糖原合酶的多個絲氨酸殘基磷酸化, 磷酸化酶b激酶、糖原合酶激酶等也可使糖原合酶發生不同位點的磷酸化修飾。

激素反向調節糖原的合成與分解[編輯]

糖原磷酸化酶與糖原合酶的磷酸化和去磷酸化修飾,歸根結底,是由激素所引發的一系列連鎖酶促反應(稱為級聯放大系統,cascade system)中的一環,這種激素調節作用具有快速放大效應。肝糖原分解與合成的生理性調節主要靠胰高血糖素和胰島素,而肌糖原則主要靠腎上腺素和胰島素。

  • 肝糖原分解主要受胰高血糖素調節 肝糖原的功能是短期飢餓時補充血糖,因此其分解主要受胰高血糖素調節。在肝內,胰高血糖素通過一系列反應促進糖原分解:
    • 活化腺苷酸環化酶,催化ATP生成cAMP。
    • 當cAMP存在時,蛋白激酶 A 被激活,但其活化時間較短。cAMP在體內很快被磷酸二酯酶水解成 AMP, 蛋白激酶 A 隨即轉變為無活性形式。
    • 活化的蛋白激酶 A 對磷酸化酶 b 激酶進行磷酸化修飾,使之活化。磷酸化酶 b 激酶也有磷酸化(活性型)和去磷酸化(無活性)兩種形式。蛋白激酶A將其轉變為磷酸化的活性形式;而磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸而失活。
    • 在活化的磷酸化酶 b 激酶作用下,糖原磷酸化酶發生磷酸化修飾而激活,最終結果是促進糖原分解。另一方面,由於蛋白激酶 A 也可磷酸化糖原合酶,將其失活,因此同時抑制了糖原合成。
  • 肌糖原分解主要受腎上腺素調節 肌糖原不能補充血糖,而是為骨骼肌收縮緊急供能,最終分解生成乳酸。 促進肌糖原分解的主要激素不是胰高血糖素,而是腎上腺素。腎上腺素引起糖原分解的級聯反應系統與胰高血糖素類似, 同樣通過對糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化修飾,產生促進糖原分解、抑制糖原合成的效果。
  • 糖原合成主要受胰島素調節 飽食時胰島素分泌,促進肝糖原和肌糖原合成。其作用機制較複雜,可部分解釋為激活磷蛋白磷酸酶-1而使糖原合酶脫去磷酸,或抑制糖原合酶激酶而阻止對糖原合酶的磷酸化。磷蛋白磷酸酶-1催化廣泛的去磷酸反應,其底物不僅有糖原合酶,還有糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶等。脫去磷酸後,糖原合酶活化,糖原磷酸化酶 b激酶和糖原磷酸化酶失活,從而控制糖原代謝僅向合成方向進行。

磷蛋白磷酸酶-1的活性也受到精細的負調節,可被磷蛋白磷酸酶抑制劑所抑制。磷蛋白磷酸酶抑制劑是一種胞內蛋白質,其磷酸化形式為活性形式,磷酸化活化過程也由蛋白激酶 A 所催化。由此看出,蛋白激酶 A 可以從不同層次參與糖原代謝關鍵酶的化學修飾調節:

  • 直接調節酶:通過磷酸化糖原合酶、糖原磷酸化酶b激酶,直接阻止糖原合成、激活糖原分解;
  • 間接調節抑制劑:通過磷酸化磷蛋白磷酸酶抑制劑,間接阻止糖原合酶、糖原磷酸化酶 b 激酶和糖原磷酸化酶的去磷酸化,以避免糖原合成被激活,同時避免糖原分解的活躍狀態被抑制。

肝糖原和肌糖原分解受不同的別構劑調節[編輯]

糖原分解與合成的關鍵酶還受到別構調節。葡糖-6-磷酸可別構激活糖原合酶,促進肝糖原和肌糖原合成。但肝和肌內的糖原磷酸化酶則分別由不同的別構劑調節,這是與肝糖原和肌糖原的功能相適應的。
肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖別構抑制
葡萄糖是肝糖原磷酸化酶最主要的別構抑制劑,可避免在血糖充足時分解肝糖原。當血糖升高時,葡萄糖進入肝細胞,與糖原磷酸化酶a的別構部位相結合,引起酶構象改變而暴露出磷酸化的第14位絲氨酸,此時磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸化轉變成磷酸化酶b而失活,抑制肝糖原分解。
此外,果糖-1,6-二磷酸和果糖-1-磷酸也可別構抑制肝糖原磷酸化酶,這就解釋了當體內缺乏果糖-1-磷酸醛縮酶(見於果糖不耐受病人)或者果糖二磷酸酶-1時,即使肝糖原儲備豐富,仍會發生低血糖的原因。前者是產生過量的果糖-1-磷酸所致,後者則是由果糖-1,6-二磷酸堆積所致。
肌糖原分解主要受能量和Ca2+的別構調節
骨骼肌內糖原分解的別構調節主要有兩種機制。

  • 一種調節機製取決於細胞內的能量狀態,由AMP、ATP及葡糖-6-磷酸別構調節糖原磷酸化酶。AMP使之激活;ATP、葡糖-6-磷酸則抑制其活性。當肌收縮時,ATP 被消耗,葡糖-6-磷酸水平亦低,而 AMP濃度升高,可激活糖原磷酸化酶,加速糖原分解。當靜息時,肌內ATP 和葡糖-6-磷酸水平升高,可抑制糖原磷酸化酶,有利於糖原合成。
  • 另一種調節機制與肌收縮引起Ca2+升高有關,由Ca2+別構激活磷酸化酶 b 激酶。當神經衝動引起肌收縮時,肌細胞中內質網儲存的ca2+大量釋放入細胞質,Ca2+與磷酸化酶b激酶的別構部位(σ亞基)結合而使之激活,進而催化磷酸化酶b磷酸化,成為活化的磷酸化酶a,促進肌糖原分解,為肌收縮供能。

糖原貯積症由先天性酶缺陷所致[編輯]

糖原貯積症(glycogen storage disease)是一類遺傳性代謝病,病人某些組織器官中出現大量糖原堆積的現象,其病因是先天性缺乏糖原代謝的相關酶類。根據所缺陷的酶種類不同,受累的器官部位也不同,糖原的結構亦有差異,對健康的危害程度也不同。例如,缺乏肝糖原磷酸化酶時,嬰兒 仍可成長,肝糖原沉積導致肝大,並無嚴重後果。若葡糖-6-磷酸酶缺乏,則不能通過肝糖原和非糖物質補充血糖,後果嚴重。溶酶體的α-葡糖苷酶可分解α-1,4-糖苷鍵和α-1,6-糖苷鍵,缺乏此酶使所有組織受損,病人常因心肌受損而猝死。