生物化學與分子生物學/系統生物醫學及其應用

組學與系統生物醫學 - 基因組學 - 轉錄物組學 - 蛋白質組學 - 代謝組學 - 其他組學 - 系統生物醫學及其應用
HGP的完成極大地促進了醫學科學的發展。各種組學的不斷發展以及集成已經形成了一門新的學科一系統生物醫學(systems biomedicine)。在這一大背景下，現代醫學正醞釀著一場顛覆性的變革，分子醫學的深入、精準醫學的開展以及轉化醫學的發展等有望從分子水平突破對疾病的傳統認識，從而徹底改變和革新現有的臨床診療模式。

系統生物醫學是以整體性研究為特徵的一種整合科學

系統生物醫學應用系統生物學(systems biology)原理與方法研究人體（包括動物和細胞模型）生 命活動的本質、規律以及疾病發生發展機制，實際上就是系統生物學的醫學應用研究。

系統生物醫學強調機體組成要素和表型的整體性

系統生物醫學從全方位、多層次（分子、細胞器、細胞、組織、器官、個體/基因型、環境因子、種群、生態系統）的角度，整體性揭示一個機體所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質等）的構成，以及在特定條件下這些組分間的相互關係及其效應。以往的實驗生物學僅關心個別或一批基因和蛋白質，系統生物醫學則不同，它要研究一個細胞/機體內所有的基因、所有的蛋白質，特別是所有生物分子間的所有相互關係及其導致的生物學效應。顯然，系統生物醫學是以整體性研究為特徵的一種整合科學(integrative science)。

系統生物醫學將極大地推動現代醫學科學的發展

系統生物醫學使生命科學由描述式的科學轉變為定量描述和預測的科學，改變了21世紀醫學科學的研究策略與方法，並將對現代醫學科學的發展起到巨大的推動作用。當前系統生物醫學理論與 技術已經在預測醫學(predictive medicine)、預防醫學(preventive medicine)和個性化醫學(personalized medicine)中得到應用，如應用代謝組學的生物指紋預測冠心病病人的危險程度和腫瘤的診斷以及治療過程的監控；應用基因多態性圖譜預測病人對藥物的應答，包括毒副作用和療效。再如，表型組學的細胞晶片和代謝組學的生物指紋將廣泛用於新藥的發現和開發，使新藥的發現過程由高通量逐步發展為高內涵(high-content)。未來的治療不再依賴於單一藥物，而是使用一組藥物（系統藥物）的協調作用來控制病變細胞的代謝狀態，以減少藥物的副作用，維待疾病治療的最大效果。

分子醫學是發展現代醫學科學的重要基礎

分子醫學(molecular medicine)就是從分子水平闡述疾病狀態下基因組的結構、表達產物、功能及其表達調控規律，發展現代高效預測、預防、診斷和治療手段。因此，分子醫學實際上就是醫學的一個分支學科，主體內容是分子生物學在醫學中的應用，涵蓋了其主要的理論和技術體系。 疾病基因組學、轉錄物組學、蛋白質組學、代謝組學等是開展分子醫學的基礎。

疾病基因組學闡明發病的分子基礎

疾病基因（或疾病相關基因）以及疾病易感性的遺傳學基礎是疾病基因組學研究的兩大任務。定位克隆(positional cloning)技術的發展極大地推動了疾病基因或疾病相關基因的發現和鑑定，該技術將疾病相關基因位點定位於某一染色體區域後，根據該區域的基因、EST或模式生物所對應的同源區的已知基因等有關信息，直接進行基因突變篩查，從而可確定疾病相關基因。
SNP是疾病易感性的重要遺傳學基礎，例如，APOE 基因單個鹼基變異與阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的發生相關，趨化因子受體基因CCR5 中一個單純缺失突變會導致對HIV的抗性等。疾病基因組研究在全基因組 SNP製圖基礎上，篩選和鑑定與疾病相關的 SNP,從而闡明各種疾病易感人群的遺傳學背景，為疾病的診斷和治療提供新的理論基礎。

藥物基因組學揭示遺傳變異對藥物效能和毒性的影響

藥物基因組學(pharmacogenomics)是功能基因組學與分子藥理學的有機結合。藥物基因組學以藥物效應和安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性的關係。正因為藥物基因組學是研究 基因序列變異及其對藥物不同反應的科學，所以也是研究高效/特效藥物的重要途徑，通過它可為病人或者特定人群尋找合適的藥物。
藥物基因組學廣泛應用遺傳學、基因組學、蛋白質組學和代謝組學信息來預測患病人群對藥物的 反應，從而指導臨床試驗和藥物開發過程。不斷湧現的各種生物分析技術，如基因變異檢測技術、SNP高通量掃描技術、藥物作用顯示技術、基因分型研究技術等，為藥物基因組學的進一步發展提供了技術支撐。藥物基因組學使藥物治療模式由診斷定向治療轉為基因定向治療。

疾病轉錄物組學闡明疾病發生機制並推動新診治方式的進步

疾病轉錄物組學是通過比較研究正常和疾病條件下、或疾病不同階段基因表達的差異情況，從而為闡明複雜疾病的發生發展機制，篩選新的診斷標誌物，鑑定新的藥物靶點，發展新的疾病分子分型技術，以及開展個體化治療提供理論依據。
例如，外周血轉錄物譜可作為冠狀動脈疾病(coronary artery diseases, CAD)診斷與病程、預後判定的生物標誌物。Cardio Dx發展了基於23個基因表達譜的診斷試劑盒Corns CAD, 適用於早期阻塞性 CAD的診斷。再如，近年研究表明多種疾病（包括腫瘤）與miRNA密切相關，檢測血清中miRNA表達譜可指示某些疾病的發生。目前巳有HBV、心臟疾病（包括急性冠狀動脈症候群、急性心肌梗死、高血壓、心力衰竭等）、2型糖尿病和肝癌等的血清miRNA作為診斷標記物的報導。此外，miRNA還可作為某些疾病治療的潛在靶點，例如針對miRNA-182的反義寡聚核苷酸可以用於黑色素瘤肝轉移的治療。

疾病蛋白質組學發現和鑑別藥物新靶點

藥物作用靶點的發現與驗證是新藥發現階段的重點和難點，成為制約新藥開發速度的瓶頸。近年來，隨著蛋白質組研究技術的不斷進步，蛋白質組學在藥物靶點的發現應用中亦顯示出越來越重要 的作用。
疾病相關蛋白質組學研究可以發現和鑑定在疾病條件下表達異常的蛋白質，這類蛋白質可作為藥物候選靶點。疾病相關蛋白質組學還可對疾病發生的不同階段進行蛋白質變化分析，發現一些疾病不同時期的蛋白質標誌物，不僅對藥物發現具有指導意義，還可形成未來診斷學、治療學的理論基 礎。許多疾病與信號轉導異常有關，因而信號分子和途徑可以作為治療藥物設計的靶點。在信號傳 遞過程中涉及數十或數百個蛋白質分子，蛋白質-蛋白質相互作用發生在細胞內信號傳遞的所有階段。而且，這種複雜的蛋白質作用的串聯效應可以完全不受基因調節而自發地產生。通過與正常細胞作比較，掌握與疾病細胞中某個信號途徑活性增強或喪失有關的蛋白質分子的變化，將為藥物設計提供更為合理的靶點。

醫學代謝組學提供新的疾病代謝物標誌物

代謝組學經過十餘年的發展，方法正日趨成熟，其應用已逐步滲透到生命科學研究領域的多個方面，在醫學科學中亦日益彰顯出其強有力的潛能。
與基因組學和蛋白質組學相比，代謝組學研究側重於代謝物的組成、特性與變化規律。通過對某些代謝產物進行分析，並與正常人的代謝產物比較，可發現和篩選出疾病新的生物標誌物，對相關疾 病作出早期預警，並發展新的有效的疾病診斷方法。例如通過代謝組學的研究，證實血清中VLDL、 LDL、HDL和膽鹼的含量/比值可以判斷心臟病的嚴重程度；血清中脂蛋白顆粒的組成，如脂肪酸側鏈的不飽和度、脂蛋白分子之間相互作用的強度（而不是脂質的絕對含量）是影響高血壓病人收縮壓的主要因素；通過比較病人與正常人尿樣中嗦呤和啼唗化合物圖譜，能夠實現絕大多數核苷酸相關代謝遺傳疾病的診斷。

精準醫學是實現個體化醫學的重要手段

精準醫學(precision medicine)的目的就是全面推動個體基因組研究，依據個人基因組信息「量體裁衣」式(tailored)制定最佳的個性化治療方案，以期達到療效最大化和副作用最小化。
精準醫學分為短期和長遠兩個目標。短期目標就是癌症治療。癌症是常見的疾病，其全球發病 率和死亡率逐年上升，而目前臨床上尚缺乏有效的、針對性強的治療方法。精準醫學希望通過個體基因組研究，發現和鑑定與癌症發生發展相關的基因和調控因子，發掘新的腫瘤標誌物，發展新的腫瘤分子分型技術，開展基於個體基因組的個體化治療方法與技術。長期目標是健康管理。精準醫學通過科技進步，將其優勢拓展到健康和醫療的各個方面，從而提升對疾病風險評估，疾病發生、發展和轉歸機制的認識，以及疾病最佳治療方案的制定與實施。
我國於 2016年正式啟動國家重點研發計劃「精準醫學研究」重點專項，按照全鏈條部署、一體化實施的原則，部署新一代臨床用生命組學技術研發，大規模人群隊列研究，精準醫學大數據的資源整合、存儲、利用與共享平台建設，疾病防診治方案的精準化研究，精準醫學集成應用示範體系建設等五大研究任務。

轉化醫學是加速基礎研究實際應用的重要路徑

轉化醫學(translational medicine)強調以臨床問題為導向，開展基礎-臨床聯合攻關，將基因組學等各種分子生物學研究成果迅速有效地轉化為可在臨床實際應用的理論、方法、技術和藥物。轉化醫學的核心是要在實驗室和病床(bench to bedside, 簡稱B2B)之間架起一條快速通道。
轉化醫學產生的背景主要基於以下幾個方面：①基礎研究與臨床問題解決之間嚴重脫節；②疾病譜的轉變使醫療成本大大增加；③基礎科學研究積累大量數據的意義需要解析；④基礎研究和藥物開發及醫學實踐三者需要整合。因此，圍繞以臨床問題為導向，開展醫學科學實踐，是解決醫學根本性問題的有效途徑，這也是轉化醫學的根本目的。
轉化醫學的目標就是將生命科學和生物技術及相關的現代科學技術整合、轉變現有的醫學模式，推動醫療改革，提高入民的健康水平和生活質量，從而達到更精確的預警與診斷，更有效的干預和治療，降低發病率推遲發病平均年齡提高治癒率、減少重症病人，以及降低醫療的綜合成本。