病理生理學/發熱的病因和發生機制

體溫調節的高級中樞位於視前區-下丘腦前部（preoptic anterior hypothalamus, POAH），該區含有溫度敏感神經元，損傷該區可導致體溫調節障礙。POAH主要參與體溫的正向調節。內側杏仁核（medil amygdaloid nucleus, MAN）、腹側面隔區（ventral septal area, VSA）和弓狀核（arcuate nucleus）主要參與發熱時的體溫負向調節。

發熱激活物

能激活機體產內生致熱原細胞，產生、釋放內生致熱原，進而引起體溫升高的物質稱為發熱激活物。包括外源性致熱原和某些體內產物。

外源性致熱原

來自體外的發熱激活物稱為外源性致熱原，屬感染性因素。

細菌及其毒素

• 革蘭陰性菌
• 革蘭陽性菌

體內產物

某些體內產物可激活產EP細胞產生和釋放EP，屬於非感染性因素。

抗原-抗體複合物

如系統性紅斑狼瘡、類風濕等。

致炎物和炎症灶激活物

尿酸結晶、矽酸鹽結晶，無菌性炎症灶滲出物。組織壞死釋放：如心肌梗死、手術後發熱等。

致熱性類固醇

體內某些類固醇代謝產物對人體有致熱性。本膽烷固醇濃度的增高可能與人體某些不明原因的周期性發熱有關。

內源性致熱原

在發熱激活物作用下，由體內某些細胞產生和釋放的能引起體溫升高的物質。稱為內源性致熱源（EP）。可以產生EP的細胞包括單核巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞、神經膠質細胞、腎小球膜細胞以及腫瘤細胞等。

白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)

• 是最早發現的白細胞致熱原
• 主要由單核-巨噬細胞合成和釋放
• 分子量約為15～17KD，有IL-1α和IL-1β兩種
• 致熱作用強，可被環氧合酶抑制劑阻斷
• 不耐熱 （70 ℃ ，30min喪失活性）
• 大劑量可引起雙相熱
• 反覆注射不產生耐受
• IL-1受體廣泛分布於腦內，尤以下丘腦密度最高

腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF ）

• 分別由單核-巨噬細胞、T淋巴細胞產生
• 有TNFα和TNFβ兩種亞型
• 靜脈注射小劑量引起單峰熱，大劑量引起雙相熱
• 致熱作用強，可被環氧合酶抑制劑阻斷
• 不耐熱 （70 ℃ ，30min喪失活性）
• 反覆注射不產生耐受
• 多引起腫瘤患者的發熱
• TNF能刺激IL-1的產生

體溫升高的機制

EP信號進入體溫中樞的途徑

循環血液中的EP進入體溫中樞的途徑目前認為可能有以下三種。

• 通過下丘腦終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis, OVLT）
• 通過血腦屏障直接進入中樞
• 通過迷走神經

發熱中樞的調節介質及作用

大量研究表明，無論以何種途逕入腦，EP本身並不能直接引起體溫調定點上移，而需要一些介質的介導方可完成。能介導EP調節體溫調定點的介質稱為中樞性發熱介質，包括正調節介質和負調節介質。

正調節介質

• 前列腺素E（prostaglandin E, PGE）
  • EP性發熱的同時腦脊液中PGE明顯
  • PGE直接灌注腦室時引起發熱，且呈量-效依賴關係
  • 引起體溫升高的潛伏期比EP短
  • 環氧化酶抑制劑對IL-1、IFN及TNF性發熱具有解熱作用
  • PGE影響溫敏神經元的放電性質與EP相似
• 促腎上腺皮質素釋放素（CRH）
  • 中樞注入CRH，可使腦溫、結腸溫升高
  • IL-1、IL-6等可刺激離體或在體下丘腦釋放CRH
  • IL-1β、IL-6引起的發熱，可被CRH受體拮抗劑或單抗 阻斷，但不受COX抑制劑的影響
• 環腺苷酸（cAMP）
  • 外源性cAMP腦內注射引起發熱，潛伏期較EP明顯為短
  • 在某些發熱激活物、EP及PGE引起的發熱時，腦脊液cAMP明顯增多，且與發熱效應呈正相關
  • 外源性cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑增強，被磷酸二酯酶激活劑或腺苷酸環化酶抑制劑減弱
  • 過熱時cAMP不發生明顯改變
• Na⁺/Ca⁺比值
  • 腦室內灌注Na⁺時體溫上升，灌注Ca2⁺時體溫下降
  • 降鈣劑（如EGTA）灌注時體溫上升，且腦脊液中cAMP明顯增多
  • 預先灌注CaCl₂可阻斷EGTA的致熱作用，同時也抑制腦脊液中cAMP增多
• 一氧化氮（nitric oxide, NO）
  • 作用於POAH、OVLT部位，介導發熱時體溫升高
  • 通過刺激棕色脂肪組織的代謝活動使產熱增多
  • 抑制發熱時負調節介質的合成與釋放

負調節介質

• 精氨酸升壓素(arginine vasopressin, AVP)
  • 即抗利尿激素
  • 由下丘腦神經元合成的神經垂體肽類激素
  • 腦內注射AVP，出現解熱效應
  • AVP阻斷劑能增強EPs發熱

• α-黑素細胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)
  • 解熱極強，較對乙醯氨基酚(撲熱息痛)大25000倍
  • EPs發熱時，在腦室中隔區注入α-MSH可解熱
  • EPs發熱時，腦內內源性α-MSH含量增加
  • 內源性-MSH能限制發熱的高度和持續時間

• 脂皮質蛋白-1(Lipocortin-1)

熱限

發熱(非過熱)時，體溫升高很少超過41℃，通常達不到42 ℃，這種發熱時體溫上升的高度被限制在一定範圍內的現象稱為熱限 (Febrile ceiling)。熱限是機體重要的自我保護機制，對於防止體溫無限上升而危及生命具有及其重要的意義。

發熱發病學基本環節

• 發熱的發病機制比較複雜，有不少細節仍未查明，但主要的或基本的環節已比較清楚。
  • 第一環節是發熱激活物的作用。
  • 第二環節，即共同的中介環節主要是EP。EP有多種，它們可能以不同結合或先後作用於POAH，或作用於外周靶細胞，再通過發熱介質參與作用。
  • 第三環節是中樞機制，無論EP是否直接進入腦內，很可能要在下丘腦通過中樞介質引起體溫調定點上移。
  • 第四環節是調定點上移後引起調溫效應器的反應。此時由於中心溫度低於體溫調定點的新水平，從體溫調節中樞發出調溫指令至產熱器官和散熱器官，一方面通過運動神經引起骨骼肌的緊張度增高或寒戰，使產熱變多；另一方面經交感神經系統引起皮膚血管收縮，使散熱減少；由於產熱大於散熱，體溫相應上升直至與調定點新高度相適應。