細胞生物學/細胞微環境異常與疾病

細胞微環境及其與細胞的相互作用 - 細胞微環境的組成 - 細胞外基質的主要組成成分 - 細胞微環境與細胞間的相互作用 - 細胞微環境異常與疾病
在正常生理條件下，細胞微環境依賴其中的各種組成成分共同作用的相對平衡，而維持在一種穩定狀態（即穩態）。然而，當受到其他組織或來源因素特別是病理因素（如激素、生長因子、免疫因子、化學物質、生物致病因子及免疫細胞等）的影響時，細胞微環境的穩態將被打破。如果微環境中的各種成分被打破後不能重新建立新的平衡，也即微環境失衡，將導致細胞行為（如增殖、分化、衰老和死亡等）發生改變，進而導致疾病。微環境異常引起疾病發生的典型例子是腫瘤的發生發展和器官的纖維化。

細胞微環境異常與腫瘤的發生發展

除基因突變等基因組不穩定性之外，腫瘤的發生發展與腫瘤細胞生存的微環境密切相關。腫瘤微環境中的細胞和基質成分的異常也是腫瘤發生的重要因素。腫瘤細胞賴以生存的複雜的微環境系統：①成纖維細胞是腫瘤微環境中主要的基質細胞。腫瘤鄰近的成纖維細胞活化，成為腫瘤相關成纖維細胞(tumor-associated fibroblast), 它是實體腫瘤（如乳腺癌、大腸癌、胰腺癌）中最豐富的細胞成分，可產生大量的生長因子和細胞因子影響腫瘤細胞的行為，也是蛋白水解酶的主要來源，後者通過降解細胞外基質直接影響腫瘤遷移。②腫瘤微環境中存在大量的巨噬細胞，它被腫瘤細胞吸引到其周圍，成為腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage)。與正常巨噬細胞相比，腫瘤相關巨噬細胞產生細胞因子和組織蛋白酶等的能力更強，對促進基質降解、腫瘤周圍血管形成和腫瘤細胞侵襲周圍組織起重要作用。③腫瘤微環境影響T淋巴細胞的功能，導致T細胞免疫功能下降。近年研究發現，微環境促使腫瘤細胞的PD-L1(programmed death-ligand 1)表達上調，PD-L1與活化的T細胞表面的PD-1(programmed cell death protein 1, 一種重要的免疫抑制分子）結合後，抑制T細胞的活化和增殖，誘導T細胞凋亡，進而使腫瘤細胞逃逸機體的免疫監視。④在原發性腫瘤細胞的周圍還包含有許多間質細胞，如骨髓來源的間充質幹細胞，它們在促進腫瘤細胞遷移和抑制T細胞免疫中起重要作用。⑤腫瘤微環境中的細胞外基質成分和特性與正常組織明顯不同。研究表明，不同的ECM組分可以不同程度地影響腫瘤細胞的增殖和遷移能力。

細胞微環境異常與器官纖維化

纖維化(fibrosis)是間質纖維結締組織對受損實質細胞的修復失衡或反應過度的結果，幾乎可累及人體各大組織和器官。雖然其在各個系統、器官的發病機制不同、臨床表現迥異，但均有類似的病理改變特徵：組織或器官纖維組織增生，膠原纖維明顯增加，包括細胞外基質成分及量的改變，持續的發展將導致正常器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。
細胞微環境成分的變化與組織器官纖維化有非常密切的關係。多種細胞因子、生長因子參與組織器官的纖維化，形成致纖維化的信號轉導通路。轉化生長因子(transforming growth factor-β, TGF-β)在體內促進細胞外基質成分合成中起著重要作用，同時也被認為是介導纖維增生性疾病的關鍵因子。TGF-􀀿 的各種生物學功能對機體具有積極的意義，它可以保護機體免受外部環境產生的各種危害。然而，在一些情況下，TGF-β的應答反應是失敗的，因而有時是有害的。TGF-β對機體組織產生的損傷反應主要歸因於它的自分泌環路機制能夠使組織修復過程變成一種慢性的、進行性的過程，因而最終導致組織器官（如肝、肺、腎等器官）發生纖維化、硬化、結構破壞、功能喪失。