生物化学与分子生物学/胆固醇代谢

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脂质代谢 - 脂质的构成、功能及分析 - 脂质的消化与吸收 - 甘油三酯代谢 - 磷脂代谢 - 胆固醇代谢 - 血浆脂蛋白及其代谢

体内胆固醇来自食物和内源性合成[编辑]

胆固醇有游离胆固醇(free cholesterol, FC; 亦称非酯化胆固醇,unesterified cholesterol) 和胆固醇酯(cholesterol ester, CE) 两种形式,广泛分布于各组织,约 1/4 分布在脑及神经组织,约占脑组织 2%。肾上腺、卵巢等类固醇激素分泌腺,胆固醇含量达1%~5%。肝、肾、肠等内脏及皮肤、脂肪组织,胆固醇含量约为每100g组织200~500mg, 以肝最多。肌组织含量约为每100g组织100~200mg。

体内胆固醇合成的主要场所是肝[编辑]

除成年动物脑组织及成熟红细胞外,几乎全身各组织均可合成胆固醇,每天合成量为lg左右。肝是主要合成器官,占自身合成胆固醇的70%~80%,其次是小肠,合成10%。胆固醇合成酶系存在于细胞质及光面内质网膜。

乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料[编辑]

14C及13C标记乙酸甲基碳及羧基碳,与肝切片孵育证明:乙酸分子中的2个碳原子均参与构成胆固醇,是合成胆固醇唯一碳源。乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在线粒体的分解产物,不能通过线粒体内膜,需在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸,通过线粒体内膜载体进入细胞质,裂解成乙酰CoA,作为胆固醇合成原料。每转运1分子乙酰CoA,由柠檬酸裂解成乙酰CoA时消耗l分子ATP。胆固醇合成还需NADPH供氢、ATP供能。合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA、36分子ATP及16分子NADPH。

胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成[编辑]

胆固醇合成过程复杂,有近30步酶促反应,大致可划分为三个阶段。

  • 由乙酰CoA合成甲羟戊酸 2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶作用下,缩合成乙酰乙酰CoA;再在羟基甲基戊二酸单酰CoA合酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase, HMG-CoA synthase)作用下,与1分子乙酰CoA缩合成羟基甲基戊二酸单酰CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA, HMG-CoA)。在线粒体中,HMG-CoA被裂解生成酮体;而细胞质生成的 HMG-CoA, 则在内质网 HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase)作用下,由NADPH供氢,还原生成甲羟戊酸(mevalonic acid, MVA)。 HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的关键酶。
  • 甲轻戊酸经15碳化合物转变成30碳鲨烯 MVA经脱狻、磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸(Δ3-isopentenyl pyrophosphate, IPP)和二甲基丙烯焦磷酸(3,3-dimethylallyl pyrophosphate, DPP)。3分子5碳焦磷酸化合物(IPP及 DPP)缩合成15碳焦磷酸法尼酣(farnesyl pyrophosphate, FPP)。在内质网鲨烯合酶(squalene synthase) 催化下,2分子15碳焦磷酸法尼酯经再缩合、还原生成30碳多烯烃——鲨烯(squalene)。
  • 鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇 30碳鲨烯结合在细胞质固醇载体蛋白(sterol carrier protein, SCP)上,经内质网单加氧酶、环化酶等催化,环化成羊毛固醇,再经氧化、脱羧、还原等反应,脱去3个甲基,生成27碳胆固醇。在脂酰-CoA:胆固醇脂酰转移酶(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT)作用下,细胞内游离胆固醇能与脂酰CoA缩合,生成胆固醇酯储存。

胆固醇合成受HMG-CoA还原酶调节[编辑]

  • HMG-CoA还原酶活性具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性 动物实验发现,大鼠肝胆固醇合成有昼夜节律性,午夜最高,中午最低。进一步研究发现,肝HMG-CoA还原酶活性也有昼夜节律性,午夜最高,中午最低。可见,胆固醇合成的周期节律性是 HMG-CoA还原酶活性周期性改变的 结果。
  • HMG-CoA还原酶活性受别构调节、化学修饰调节和酶含量调节 胆固醇合成产物甲羟戊酸、胆固醇及胆固醇氧化产物7β-羟胆固醇、25-羟胆固醇是HMG-CoA还原酶的别构抑制剂。细胞质cAMP依赖性蛋白激酶可使HMG-CoA还原酶磷酸化丧失活性,磷蛋白磷酸酶可催化磷酸化HMG-CoA还原酶脱磷酸恢复酶活性。细胞内胆固醇含量增加,会抑制HMG-CoA还原酶基因转录,酶蛋白合成减少,活性降低。
  • 细胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一 主要通过改变HMG-CoA还原酶合成影响胆固醇合成。该酶在肝细胞的半寿期约为4小时,如酶蛋白合成被阻断,酶蛋白含量在几小时内便降低。细胞胆固醇升高可抑制HMG-CoA还原酶合成,从而抑制胆固醇合成。反之,降低细胞胆固醇含量,可解除胆固醇对酶蛋白合成的抑制作用。此外,胆固醇及其氧化产物如7β-羟胆固醇、25-羟胆固醇可以通过别构调节对HMG-CoA还原酶活性产生较强抑制作用。
  • 餐食状态影响胆固醇合成 饥饿或禁食可抑制肝合成胆固醇。研究发现,大鼠禁食48小时,胆固醇合成减少11倍,禁食96小时减少17倍,但肝外组织的合成减少不多。禁食除使HMG-CoA还原酶活性降低外,乙酰CoA、ATP 、NADPH不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相反,摄取高糖、高饱和脂肪膳食,肝HMG-CoA还原酶活性增加,乙酰CoA、ATP、NADPH充足,胆固醇合成增加。
  • 胆固醇合成受激素调节 胰岛素及甲状腺素能诱导肝细胞HMG-CoA还原酶合成,增加胆固醇合成。甲状腺素还能促进胆固醇在肝转变为胆汁酸,所以甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量降低。胰高血糖素能通过化学修饰调节使HMG-CoA还原酶磷酸化失活,抑制胆固醇合成。皮质醇能抑制HMG-CoA还原酶活性,减少胆固醇合成。

胆固醇的主要去路是转化为胆汁酸[编辑]

胆固醇的母核-环戊烷多氢菲在体内不能被降解,所以胆固醇不能像糖、脂肪那样在体内被彻底分解;但其侧链可被氧化、还原或降解转变为其他具有环戊烧多氢菲母核的产物,或参与代谢调节,或排出体外。
在肝被转化成胆汁酸(bileacid)是胆固醇在体内代谢的主要去路。正常人每天约合成1~1.5g 胆固醇,其中2/5(0.4~0.6g)在肝被转化为胆汁酸,随胆汁排出。游离胆固醇也可随胆汁排出。胆固醇是肾上腺皮质、睾丸、卵巢等合成类固醇激素的原料。肾上腺皮质细胞储存大量胆固醇酯,含量可达2%~5% ,90%来自血液,10%自身合成。肾上腺皮质球状带、束状带及网状带细胞以胆固醇为原料分别合成醛固酮、皮质醇及雄激素。睾丸间质细胞以胆固醇为原料合成睾酮,卵泡内膜细胞及黄体以胆固醇为原料合成雌二醇及孕酮。胆固醇可在皮肤被氧化为7-脱氢胆固醇,经紫外线照射转变为维生素D3