生物化學與分子生物學/膽固醇代謝

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體內膽固醇來自食物和內源性合成[編輯]

膽固醇有游離膽固醇(free cholesterol, FC; 亦稱非酯化膽固醇,unesterified cholesterol) 和膽固醇酯(cholesterol ester, CE) 兩種形式,廣泛分佈於各組織,約 1/4 分佈在腦及神經組織,約佔腦組織 2%。腎上腺、卵巢等類固醇激素分泌腺,膽固醇含量達1%~5%。肝、腎、腸等內臟及皮膚、脂肪組織,膽固醇含量約為每100g組織200~500mg, 以肝最多。肌組織含量約為每100g組織100~200mg。

體內膽固醇合成的主要場所是肝[編輯]

除成年動物腦組織及成熟紅細胞外,幾乎全身各組織均可合成膽固醇,每天合成量為lg左右。肝是主要合成器官,占自身合成膽固醇的70%~80%,其次是小腸,合成10%。膽固醇合成酶系存在於細胞質及光面內質網膜。

乙醯CoA和NADPH是膽固醇合成基本原料[編輯]

14C及13C標記乙酸甲基碳及羧基碳,與肝切片孵育證明:乙酸分子中的2個碳原子均參與構成膽固醇,是合成膽固醇唯一碳源。乙醯CoA是葡萄糖、胺基酸及脂肪酸在線粒體的分解產物,不能通過線粒體內膜,需在線粒體內與草醯乙酸縮合生成檸檬酸,通過線粒體內膜載體進入細胞質,裂解成乙醯CoA,作為膽固醇合成原料。每轉運1分子乙醯CoA,由檸檬酸裂解成乙醯CoA時消耗l分子ATP。膽固醇合成還需NADPH供氫、ATP供能。合成1分子膽固醇需18分子乙醯CoA、36分子ATP及16分子NADPH。

膽固醇合成由以HMG-CoA還原酶為關鍵酶的一系列酶促反應完成[編輯]

膽固醇合成過程複雜,有近30步酶促反應,大致可劃分為三個階段。

  • 由乙醯CoA合成甲羥戊酸 2分子乙醯CoA在乙醯乙醯CoA硫解酶作用下,縮合成乙醯乙醯CoA;再在羥基甲基戊二酸單醯CoA合酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase, HMG-CoA synthase)作用下,與1分子乙醯CoA縮合成羥基甲基戊二酸單醯CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA, HMG-CoA)。在線粒體中,HMG-CoA被裂解生成酮體;而細胞質生成的 HMG-CoA, 則在內質網 HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase)作用下,由NADPH供氫,還原生成甲羥戊酸(mevalonic acid, MVA)。 HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的關鍵酶。
  • 甲輕戊酸經15碳化合物轉變成30碳鯊烯 MVA經脫狻、磷酸化生成活潑的異戊烯焦磷酸(Δ3-isopentenyl pyrophosphate, IPP)和二甲基丙烯焦磷酸(3,3-dimethylallyl pyrophosphate, DPP)。3分子5碳焦磷酸化合物(IPP及 DPP)縮合成15碳焦磷酸法尼酣(farnesyl pyrophosphate, FPP)。在內質網鯊烯合酶(squalene synthase) 催化下,2分子15碳焦磷酸法尼酯經再縮合、還原生成30碳多烯烴——鯊烯(squalene)。
  • 鯊烯環化為羊毛固醇後轉變為膽固醇 30碳鯊烯結合在細胞質固醇載體蛋白(sterol carrier protein, SCP)上,經內質網單加氧酶、環化酶等催化,環化成羊毛固醇,再經氧化、脫羧、還原等反應,脫去3個甲基,生成27碳膽固醇。在脂醯-CoA:膽固醇脂醯轉移酶(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT)作用下,細胞內游離膽固醇能與脂醯CoA縮合,生成膽固醇酯儲存。

膽固醇合成受HMG-CoA還原酶調節[編輯]

  • HMG-CoA還原酶活性具有與膽固醇合成相同的晝夜節律性 動物實驗發現,大鼠肝膽固醇合成有晝夜節律性,午夜最高,中午最低。進一步研究發現,肝HMG-CoA還原酶活性也有晝夜節律性,午夜最高,中午最低。可見,膽固醇合成的周期節律性是 HMG-CoA還原酶活性周期性改變的 結果。
  • HMG-CoA還原酶活性受別構調節、化學修飾調節和酶含量調節 膽固醇合成產物甲羥戊酸、膽固醇及膽固醇氧化產物7β-羥膽固醇、25-羥膽固醇是HMG-CoA還原酶的別構抑制劑。細胞質cAMP依賴性蛋白激酶可使HMG-CoA還原酶磷酸化喪失活性,磷蛋白磷酸酶可催化磷酸化HMG-CoA還原酶脫磷酸恢復酶活性。細胞內膽固醇含量增加,會抑制HMG-CoA還原酶基因轉錄,酶蛋白合成減少,活性降低。
  • 細胞膽固醇含量是影響膽固醇合成的主要因素之一 主要通過改變HMG-CoA還原酶合成影響膽固醇合成。該酶在肝細胞的半壽期約為4小時,如酶蛋白合成被阻斷,酶蛋白含量在幾小時內便降低。細胞膽固醇升高可抑制HMG-CoA還原酶合成,從而抑制膽固醇合成。反之,降低細胞膽固醇含量,可解除膽固醇對酶蛋白合成的抑制作用。此外,膽固醇及其氧化產物如7β-羥膽固醇、25-羥膽固醇可以通過別構調節對HMG-CoA還原酶活性產生較強抑制作用。
  • 餐食狀態影響膽固醇合成 飢餓或禁食可抑制肝合成膽固醇。研究發現,大鼠禁食48小時,膽固醇合成減少11倍,禁食96小時減少17倍,但肝外組織的合成減少不多。禁食除使HMG-CoA還原酶活性降低外,乙醯CoA、ATP 、NADPH不足也是膽固醇合成減少的重要原因。相反,攝取高糖、高飽和脂肪膳食,肝HMG-CoA還原酶活性增加,乙醯CoA、ATP、NADPH充足,膽固醇合成增加。
  • 膽固醇合成受激素調節 胰島素及甲狀腺素能誘導肝細胞HMG-CoA還原酶合成,增加膽固醇合成。甲狀腺素還能促進膽固醇在肝轉變為膽汁酸,所以甲狀腺功能亢進病人血清膽固醇含量降低。胰高血糖素能通過化學修飾調節使HMG-CoA還原酶磷酸化失活,抑制膽固醇合成。皮質醇能抑制HMG-CoA還原酶活性,減少膽固醇合成。

膽固醇的主要去路是轉化為膽汁酸[編輯]

膽固醇的母核-環戊烷多氫菲在體內不能被降解,所以膽固醇不能像糖、脂肪那樣在體內被徹底分解;但其側鏈可被氧化、還原或降解轉變為其他具有環戊燒多氫菲母核的產物,或參與代謝調節,或排出體外。
在肝被轉化成膽汁酸(bileacid)是膽固醇在體內代謝的主要去路。正常人每天約合成1~1.5g 膽固醇,其中2/5(0.4~0.6g)在肝被轉化為膽汁酸,隨膽汁排出。游離膽固醇也可隨膽汁排出。膽固醇是腎上腺皮質、睾丸、卵巢等合成類固醇激素的原料。腎上腺皮質細胞儲存大量膽固醇酯,含量可達2%~5% ,90%來自血液,10%自身合成。腎上腺皮質球狀帶、束狀帶及網狀帶細胞以膽固醇為原料分別合成醛固酮、皮質醇及雄激素。睾丸間質細胞以膽固醇為原料合成睾酮,卵泡內膜細胞及黃體以膽固醇為原料合成雌二醇及孕酮。膽固醇可在皮膚被氧化為7-脫氫膽固醇,經紫外線照射轉變為維生素D3