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生物化学与分子生物学/DNA损伤及其修复的意义

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DNA损伤和损伤修复 - DNA损伤 - DNA损伤修复 - DNA损伤及其修复的意义
遗传物质稳定性的世代相传是维待物种稳定的主要因素。 然而,如果遗传物质是绝对一成不变的话,自然界也就失去了进化的基础,也就不会有新的物种出现。 因此,生物多样性依赖于DNA损伤 与损伤修复之间的良好的动态平衡。

DNA损伤具有双重效应[编辑]

一般认为DNA损伤是有害的;然而,就损伤的结果而言,DNA损伤具有双重效应,DNA损伤是基因突变的基础。通常,DNA损伤通常有两种生物学后果。一是给DNA带来永久性的改变,即突变,可能改变基因的编码序列或基因的调控序列。二是DNA的这些改变使得DNA不能用作复制和转录的模板,使细胞的功能出现障碍,重则死亡。
从久远的生物史来看,进化是遗传物质不断突变的过程。可以说没有突变就没有如今的生物物种的多样性。 当然在短暂的某一段历史时期,我们往往无法看到一个物种的自然演变,只能见到长期突变的累积结果,适者生存。因此突变是进化的分子基础。
DNA突变可能只改变基因型,而不影响其表型,并表现出个体差异。目前,基因的多态性已被广泛应用于亲子鉴定、个体识别,器官移植,以及疾病易感性分析等。 DNA损伤若发生在与生命活动密切相关的基因上,可能导致细胞,甚至是个体的死亡。人类常利用此性质杀死某些病原微生物。
DNA突变还是某些遗传性疾病的发病基础。有遗传倾向的疾病,如高血压和糖尿病,尤其是肿瘤,均是多种基因与环境因素共同作用的结果。

DNA损伤修复障碍与多种疾病相关[编辑]

细胞中DNA损伤的生物学后果,主要取决于DNA损伤的程度和细胞的修复能力。如果损伤得不到及时正确的修复,就可能导致细胞功能的异常。DNA碱基的损伤将可能导致遗传密码子的变化,经转录和翻译产生功能异常的RNA与蛋白质,引起细胞功能的衰退、凋亡,甚至发生恶性转化。双链DNA的断裂可通过同源或非同源重组修复途径加以修复,但非同源重组修复的忠实性差,修复过程中可能获得或丧失核昔酸,造成染色体畸形,导致严重后果。DNA交联影响染色体的高级结构,妨碍基因的正常表达,对细胞的功能同样产生影响。因此,DNA损伤与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生有着非常密切的关联。

DNA损伤修复系统缺陷与肿瘤[编辑]

先天性 DNA损伤修复系统缺陷病人容易发生恶性肿瘤。肿瘤发生是DNA损伤对机体的远期效应之一。众多研究表明,DNA损伤→DNA损伤修复异常→基因突变→肿瘤发生是贯穿肿瘤发生发展的重要环节。DNA损伤可导致原癌基因的激活,也可使抑癌基因失活。癌基因与抑癌基因的表达失衡是细胞恶变的重要机制。参与DNA损伤修复的多种基因具有抑癌基因的功能,目前已发现这些基因在多种肿瘤中发生突变而失活。1993年,有研究发现,人类遗传性非息肉性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)细胞存在错配修复与转录偶联修复缺陷,造成细胞基因组的不稳定性,进而引起调控细胞生长的基因发生突变,引发细胞恶变。在HNPCC中MLH1MSH2基因的突变时有发生。MLH1基因的突变形式主要有错义突变、无义突变、缺失和移码突变等。而MSH2基因的突变形式主要有移码突变、无义突变、错义突变以及缺失或插入等;其中以第622位密码子发生C/T转换,导致脯氨酸突变为亮氨酸最为常见,结果使MSH2蛋白的功能丧失。
BRCA基因(breast cancer gene)参与DNA损伤修复的启动与细胞周期的调控。BRCA基因的失活可增加细胞对辐射的敏感性,导致细胞对双链DNA断裂修复能力的下降。现已发现BRCA1基因在70%的家族遗传性乳腺癌和卵巢癌病例中发生突变而失活。
值得注意的是,DNA修复功能缺陷虽可引起肿瘤的发生,但巳癌变的细胞本身DNA修复功能往往并不低下,相反会显著升高,使得癌细胞能够充分修复化疗药物引起的 DNA的损伤,这也是大多数抗癌药物不能奏效的直接原因,所以关于DNA修复的研究可为肿瘤联合化疗提供新思路。

DNA损伤修复缺陷与遗传性疾病[编辑]

着色性干皮病(XP)病人的皮肤对阳光敏感,照射后出现红斑、水肿,继而出现色素沉着、干燥、角化过度,最终甚至会出现黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮癌及棘状上皮瘤等瘤变发生。具有不同临床表现的XP病人存在明显的遗传异质性,表现为不同程度的核酸内切酶缺乏引发的切除修复功能缺陷,所以病人的肺、胃肠道等器官在受到有害环境因素刺激时,会有较高的肿瘤发生率。然而,在对XP的进一步研究中发现,一些病入虽具有明显的临床症状,但在UV辐射后的核甘酸切除修复中却没有明显的缺陷表型,故将其定名为"XP变种" (XP variant, XPV)。这类病人的细胞在培养中表现出对UV辐射的轻微增高的敏感性,变种的切除修复功能正常,但复制后修复的功能有缺陷。最新的研究发现,某些XP变种的分子病理学机制是由它对DNA碱基损伤耐受的缺陷所致,而不是修复方面的缺陷。
共济失调毛细血管扩张症( ataxia telangiectasia, AT)是一种常染色体隐性遗传病,主要影响机体的神经系统、免疫系统与皮肤。AT病人的细胞对射线及拟辐射的化学因子,如博来霉素等敏感,具有极高的染色体自发畸变率,以及对辐射所致的DNA损伤的修复缺陷。病 人的肿瘤发病率相当高。AT的发生与在DNA损伤信号转导网络中发挥关键作用的ATM分子的突变有关。
此外,DNA损伤核甘酸切除修复的缺陷可以导致人毛发低硫营养不良(trichothiodystrophy, TTD)、 Cockayne综合征(Cockayne syndrome, CS)和范科尼贫血(Fanconi anemia)等遗传病。

DNA损伤修复缺陷与免疫性疾病[编辑]

DNA修复功能先天性缺陷病人,其免疫系统常有缺陷,主要是T淋巴细胞功能缺陷。随着年龄的增长,细胞中的DNA修复功能逐渐衰退,如果同时发生免疫监视功能的障碍,便不能及时清除癌变的突变细胞,从而导致发生肿瘤。因此,DNA损伤修复、免疫和肿瘤等均是紧密关联的。

DNA损伤修复与衰老[编辑]

有关DNA损伤修复能力比较研究发现,寿命长的动物如象、牛等的DNA损伤的修复能力较强;寿命短的动物如小鼠、仓鼠等的DNA损伤的修复能力较弱。人的DNA修复能力也很强,但到一定年龄后会逐渐减弱,突变细胞数与染色体畸变率相应增加。如人类常染色体隐性遗传的早老症和韦尔纳综合征病人,其体细胞极易衰老,一般早年死于心血管疾病或恶性肿瘤。