生物化學與分子生物學/DNA損傷及其修復的意義

DNA損傷和損傷修復 - DNA損傷 - DNA損傷修復 - DNA損傷及其修復的意義
遺傳物質穩定性的世代相傳是維待物種穩定的主要因素。 然而，如果遺傳物質是絕對一成不變的話，自然界也就失去了進化的基礎，也就不會有新的物種出現。 因此，生物多樣性依賴於DNA損傷 與損傷修復之間的良好的動態平衡。

DNA損傷具有雙重效應

一般認為DNA損傷是有害的；然而，就損傷的結果而言，DNA損傷具有雙重效應，DNA損傷是基因突變的基礎。通常，DNA損傷通常有兩種生物學後果。一是給DNA帶來永久性的改變，即突變，可能改變基因的編碼序列或基因的調控序列。二是DNA的這些改變使得DNA不能用作複製和轉錄的模板，使細胞的功能出現障礙，重則死亡。
從久遠的生物史來看，進化是遺傳物質不斷突變的過程。可以說沒有突變就沒有如今的生物物種的多樣性。 當然在短暫的某一段歷史時期，我們往往無法看到一個物種的自然演變，只能見到長期突變的累積結果，適者生存。因此突變是進化的分子基礎。
DNA突變可能只改變基因型，而不影響其表型，並表現出個體差異。目前，基因的多態性已被廣泛應用於親子鑑定、個體識別，器官移植，以及疾病易感性分析等。 DNA損傷若發生在與生命活動密切相關的基因上，可能導致細胞，甚至是個體的死亡。人類常利用此性質殺死某些病原微生物。
DNA突變還是某些遺傳性疾病的發病基礎。有遺傳傾向的疾病，如高血壓和糖尿病，尤其是腫瘤，均是多種基因與環境因素共同作用的結果。

DNA損傷修復障礙與多種疾病相關

細胞中DNA損傷的生物學後果，主要取決於DNA損傷的程度和細胞的修復能力。如果損傷得不到及時正確的修復，就可能導致細胞功能的異常。DNA鹼基的損傷將可能導致遺傳密碼子的變化，經轉錄和翻譯產生功能異常的RNA與蛋白質，引起細胞功能的衰退、凋亡，甚至發生惡性轉化。雙鏈DNA的斷裂可通過同源或非同源重組修復途徑加以修復，但非同源重組修復的忠實性差，修復過程中可能獲得或喪失核昔酸，造成染色體畸形，導致嚴重後果。DNA交聯影響染色體的高級結構，妨礙基因的正常表達，對細胞的功能同樣產生影響。因此，DNA損傷與腫瘤、衰老以及免疫性疾病等多種疾病的發生有着非常密切的關聯。

DNA損傷修復系統缺陷與腫瘤

先天性 DNA損傷修復系統缺陷病人容易發生惡性腫瘤。腫瘤發生是DNA損傷對機體的遠期效應之一。眾多研究表明，DNA損傷→DNA損傷修復異常→基因突變→腫瘤發生是貫穿腫瘤發生發展的重要環節。DNA損傷可導致原癌基因的激活，也可使抑癌基因失活。癌基因與抑癌基因的表達失衡是細胞惡變的重要機制。參與DNA損傷修復的多種基因具有抑癌基因的功能，目前已發現這些基因在多種腫瘤中發生突變而失活。1993年，有研究發現，人類遺傳性非息肉性結腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)細胞存在錯配修復與轉錄偶聯修復缺陷，造成細胞基因組的不穩定性，進而引起調控細胞生長的基因發生突變，引發細胞惡變。在HNPCC中MLH1和MSH2基因的突變時有發生。MLH1基因的突變形式主要有錯義突變、無義突變、缺失和移碼突變等。而MSH2基因的突變形式主要有移碼突變、無義突變、錯義突變以及缺失或插入等；其中以第622位密碼子發生C/T轉換，導致脯氨酸突變為亮氨酸最為常見，結果使MSH2蛋白的功能喪失。
BRCA基因(breast cancer gene)參與DNA損傷修復的啟動與細胞周期的調控。BRCA基因的失活可增加細胞對輻射的敏感性，導致細胞對雙鏈DNA斷裂修復能力的下降。現已發現BRCA1基因在70%的家族遺傳性乳腺癌和卵巢癌病例中發生突變而失活。
值得注意的是，DNA修復功能缺陷雖可引起腫瘤的發生，但巳癌變的細胞本身DNA修復功能往往並不低下，相反會顯著升高，使得癌細胞能夠充分修復化療藥物引起的 DNA的損傷，這也是大多數抗癌藥物不能奏效的直接原因，所以關於DNA修復的研究可為腫瘤聯合化療提供新思路。

DNA損傷修復缺陷與遺傳性疾病

着色性干皮病(XP)病人的皮膚對陽光敏感，照射後出現紅斑、水腫，繼而出現色素沉着、乾燥、角化過度，最終甚至會出現黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀上皮癌及棘狀上皮瘤等瘤變發生。具有不同臨床表現的XP病人存在明顯的遺傳異質性，表現為不同程度的核酸內切酶缺乏引發的切除修復功能缺陷，所以病人的肺、胃腸道等器官在受到有害環境因素刺激時，會有較高的腫瘤發生率。然而，在對XP的進一步研究中發現，一些病入雖具有明顯的臨床症狀，但在UV輻射後的核甘酸切除修復中卻沒有明顯的缺陷表型，故將其定名為"XP變種" (XP variant, XPV)。這類病人的細胞在培養中表現出對UV輻射的輕微增高的敏感性，變種的切除修復功能正常，但複製後修復的功能有缺陷。最新的研究發現，某些XP變種的分子病理學機制是由它對DNA鹼基損傷耐受的缺陷所致，而不是修複方面的缺陷。
共濟失調毛細血管擴張症( ataxia telangiectasia, AT)是一種常染色體隱性遺傳病，主要影響機體的神經系統、免疫系統與皮膚。AT病人的細胞對射線及擬輻射的化學因子，如博來黴素等敏感，具有極高的染色體自發畸變率，以及對輻射所致的DNA損傷的修復缺陷。病 人的腫瘤發病率相當高。AT的發生與在DNA損傷信號轉導網絡中發揮關鍵作用的ATM分子的突變有關。
此外，DNA損傷核甘酸切除修復的缺陷可以導致人毛髮低硫營養不良(trichothiodystrophy, TTD)、 Cockayne綜合徵(Cockayne syndrome, CS)和范科尼貧血(Fanconi anemia)等遺傳病。

DNA損傷修復缺陷與免疫性疾病

DNA修復功能先天性缺陷病人，其免疫系統常有缺陷，主要是T淋巴細胞功能缺陷。隨着年齡的增長，細胞中的DNA修復功能逐漸衰退，如果同時發生免疫監視功能的障礙，便不能及時清除癌變的突變細胞，從而導致發生腫瘤。因此，DNA損傷修復、免疫和腫瘤等均是緊密關聯的。

DNA損傷修復與衰老

有關DNA損傷修復能力比較研究發現，壽命長的動物如象、牛等的DNA損傷的修復能力較強；壽命短的動物如小鼠、倉鼠等的DNA損傷的修復能力較弱。人的DNA修復能力也很強，但到一定年齡後會逐漸減弱，突變細胞數與染色體畸變率相應增加。如人類常染色體隱性遺傳的早老症和韋爾納綜合徵病人，其體細胞極易衰老，一般早年死於心血管疾病或惡性腫瘤。