细胞生物学/基因的信息传递与医学

细胞内遗传信息的传递及调控 - 基因及其结构 - 基因转录和转录后加工 - 蛋白质的生物合成 - 基因表达的调控 - 基因的信息传递与医学
遗传信息传递过程中任何环节出现异常均会导致基因表达的异常，引起疾病的发生。转录因子突变和基因修饰改变都可在不同层面影响基因的正常表达，从而引发疾病；蛋白质降解异常与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病的发生发展密切相关；利用原核生物和真核生物蛋白质合成的体系差异，医学上设计出对病原微生物有特效，而对人体没有损害的药物，例如抗生素和干扰素等。

基因表达调控异常与疾病

基因表达调控是高度有序的多级调控过程，在基因表达的过程中任何环节出现错误都可能影响基因的正常表达，从而引发疾病。
转录因子突变与疾病的发生密切相关。转录因子在真核细胞基因表达调控中起重要作用，其本身结构与功能的改变，将引起细胞或个体功能有较大缺陷。研究表明，至少有30多种疾病与转录因子有关。例如，转录因子TBX5显性突变可引起心手综合征(Holt O ram syndrome, HOS) , 表现为大拇指异常、心脏的房间隔缺损、室间隔缺损及复合畸形；转录因子PAX3显性突变会产生Waardenburg综合征Ⅰ型(WS1), 引起宽鼻梁、眼内毗侧移、着色异常如眼睫毛和头发变白、虹膜异色并有耳蜗性失聪等临床表现；转录因子NKX2-l突变后，表现出中枢神经、甲状腺及肺功能等多方面的复杂症状，如小头畸形、基底神经节畸形、肌张力减退、共济失调、手足徐动症、发育迟缓和肺功能紊乱等；锌指类转录因子GATA3突变后的临床表现为血内甲状旁腺素水平降低、感觉神经性耳聋和肾脏发育不良。

蛋白质降解异常与疾病

蛋白质是执行生命活动的基本分子，细胞中的蛋白质不断地处于合成、降解的代谢更新过程中。在正常代谢条件下，蛋白质的合成和降解有精确的调节而处于动态平衡。内源性的蛋白质都有一定寿命，最终都会被降解。如果蛋白质的降解出现异常，就会影响细胞的多种功能，从而引起疾病的发生。在此以肿瘤和神经退行性疾病为例，说明蛋白质与疾病的关系。
蛋白质降解异常与肿瘤：当泛素介导的蛋白质降解途径出现异常时，则有可能导致肿瘤的发生。例如，细胞周期的正常进行需要细胞周期蛋白和其他蛋白质的降解，细胞周期蛋白Cyclin A稳定存在于S期和G2期，细胞通过M期需要Cyclin A 的降解，若CyclinA不被降解则会引起细胞周期停止在M期的中期，从而导致染色体的不正常分离，诱发肿瘤形成。p53基因是细胞生长周期中的负调节因子，参与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能，其表达水平和活性受到严格的控制，如果p53蛋白降解异常，则会发生肿瘤。研究表明，10%的肿瘤中负责降解p53的泛素连接酶Mdm2的表达异常升高。有研究指出，抑制26S蛋白酶体的活性，可以选择性抑制肿瘤细胞的增殖。
蛋白质降解异常与神经退行性疾病：大多数神经退行性疾病与细胞内或细胞外错误折叠蛋白不能被有效降解和清除有关。例如，老年性痴呆症(Alzheimer disease, AD)的主要病理改变是神经元细胞内神经原纤维缠结(NFT)的形成及细胞外β-淀粉样蛋白老年斑(SP)的沉积。泛素-蛋白酶体系统能及时降解错误折叠和修饰的蛋白，使细胞尤其是神经细胞内的蛋白质处于稳定状态，其功能障碍将导致细胞内异常蛋白的聚积和毒性代谢产物Aβ无法及时清除，导致NFT和SP。随着缠结和斑块的不断聚集又会抑制蛋白酶体的降解活性，由此恶性循环，不断促进AD的发生发展。蛋白传染因子导致的疾病，如人的纹状体脊髓变性病，以及由含异常扩展多聚谷胺酰胺片段蛋白聚集引起的疾病，如亨廷顿(huntington)舞蹈病，都发现与泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解异常有关。因此，泛素-蛋白酶体在神经退行性疾病中的作用越来越受到关注。

基于原核生物和真核生物蛋白质合成体系差异的药物研制

蛋白质生物合成在细胞生命过程中具有重要作用，影响蛋白质生物合成的物质非常多，它们可以作用于RNA转录水平，对蛋白质的生物合成起间接作用。原核生物和真核生物翻译过程相似但也有差别，这种差别在医学上有重要的价值，利用原核生物和真核生物蛋白质合成的体系差异，设计出对病原微生物有特效，而对人体没有损害的药物。这类药物主要以抗生素为代表。
抗生素(antibiotics)是一类微生物来源的能够杀灭或抑制细菌的药物，它们通过直接干扰原核生物的蛋白质合成而起到杀灭或抑制作用，但并不影响（或较少影响）真核生物的蛋白质合成。抗生素可作用于蛋白质合成的多个环节，包括抑制起始因子，延长因子及核糖体的作用等。例如：链霉素和卡那霉素通过与原核生物核糖体小亚基结合，使其构象改变，引起读码错误，使细菌蛋白质没有活性，从而起到抑菌作用；氯霉素能与原核生物核糖体大亚基结合从而阻断翻译延长过程，包括与核糖体上的A位紧密结合，而阻碍氨酰tRNA进入A位，以及抑制转肤酶活性，使肤链延伸受到影响等；四环素和土霉素则通过阻止氨酰-tRNA在A位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。
嘌呤霉素(puromycin)的结构与酪氨酰-tRNA相似，因而它可作氨酰tRNA的类似物，在翻译过程中取代一些氨酰-tRNA进入核糖体的A位，当延长中的肽转入此异常A位时，容易脱落，以肽基嘌呤霉素的形式从核糖体上早期解离，而终止肽链合成。由于嘌呤霉素对原核和真核生物的翻译过程均有干扰作用，故难于用做抗菌药物，仅作为抗肿瘤药物使用。