細胞生物學/基因的信息傳遞與醫學

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細胞內遺傳信息的傳遞及調控 - 基因及其結構 - 基因轉錄和轉錄後加工 - 蛋白質的生物合成 - 基因表達的調控 - 基因的信息傳遞與醫學
遺傳信息傳遞過程中任何環節出現異常均會導致基因表達的異常,引起疾病的發生。轉錄因子突變和基因修飾改變都可在不同層面影響基因的正常表達,從而引發疾病;蛋白質降解異常與腫瘤、神經退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病的發生發展密切相關;利用原核生物和真核生物蛋白質合成的體系差異,醫學上設計出對病原微生物有特效,而對人體沒有損害的藥物,例如抗生素和干擾素等。

基因表達調控異常與疾病[編輯]

基因表達調控是高度有序的多級調控過程,在基因表達的過程中任何環節出現錯誤都可能影響基因的正常表達,從而引發疾病。
轉錄因子突變與疾病的發生密切相關。轉錄因子在真核細胞基因表達調控中起重要作用,其本身結構與功能的改變,將引起細胞或個體功能有較大缺陷。研究表明,至少有30多種疾病與轉錄因子有關。例如,轉錄因子TBX5顯性突變可引起心手症候群(Holt O ram syndrome, HOS) , 表現為大拇指異常、心臟的房間隔缺損、室間隔缺損及複合畸形;轉錄因子PAX3顯性突變會產生Waardenburg症候群Ⅰ型(WS1), 引起寬鼻梁、眼內毗側移、著色異常如眼睫毛和頭髮變白、虹膜異色並有耳蝸性失聰等臨床表現;轉錄因子NKX2-l突變後,表現出中樞神經、甲狀腺及肺功能等多方面的複雜症狀,如小頭畸形、基底神經節畸形、肌張力減退、共濟失調、手足徐動症、發育遲緩和肺功能紊亂等;鋅指類轉錄因子GATA3突變後的臨床表現為血內甲狀旁腺素水平降低、感覺神經性耳聾和腎臟發育不良。

蛋白質降解異常與疾病[編輯]

蛋白質是執行生命活動的基本分子,細胞中的蛋白質不斷地處於合成、降解的代謝更新過程中。在正常代謝條件下,蛋白質的合成和降解有精確的調節而處於動態平衡。內源性的蛋白質都有一定壽命,最終都會被降解。如果蛋白質的降解出現異常,就會影響細胞的多種功能,從而引起疾病的發生。在此以腫瘤和神經退行性疾病為例,說明蛋白質與疾病的關係。
蛋白質降解異常與腫瘤:當泛素介導的蛋白質降解途徑出現異常時,則有可能導致腫瘤的發生。例如,細胞周期的正常進行需要細胞周期蛋白和其他蛋白質的降解,細胞周期蛋白Cyclin A穩定存在於S期和G2期,細胞通過M期需要Cyclin A 的降解,若CyclinA不被降解則會引起細胞周期停止在M期的中期,從而導致染色體的不正常分離,誘發腫瘤形成。p53基因是細胞生長周期中的負調節因子,參與細胞周期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能,其表達水平和活性受到嚴格的控制,如果p53蛋白降解異常,則會發生腫瘤。研究表明,10%的腫瘤中負責降解p53的泛素連接酶Mdm2的表達異常升高。有研究指出,抑制26S蛋白酶體的活性,可以選擇性抑制腫瘤細胞的增殖。
蛋白質降解異常與神經退行性疾病:大多數神經退行性疾病與細胞內或細胞外錯誤摺疊蛋白不能被有效降解和清除有關。例如,老年性痴呆症(Alzheimer disease, AD)的主要病理改變是神經元細胞內神經原纖維纏結(NFT)的形成及細胞外β-澱粉樣蛋白老年斑(SP)的沉積。泛素-蛋白酶體系統能及時降解錯誤摺疊和修飾的蛋白,使細胞尤其是神經細胞內的蛋白質處於穩定狀態,其功能障礙將導致細胞內異常蛋白的聚積和毒性代謝產物Aβ無法及時清除,導致NFT和SP。隨著纏結和斑塊的不斷聚集又會抑制蛋白酶體的降解活性,由此惡性循環,不斷促進AD的發生發展。蛋白傳染因子導致的疾病,如人的紋狀體脊髓變性病,以及由含異常擴展多聚谷胺醯胺片段蛋白聚集引起的疾病,如亨廷頓(huntington)舞蹈病,都發現與泛素蛋白酶體途徑介導的蛋白降解異常有關。因此,泛素-蛋白酶體在神經退行性疾病中的作用越來越受到關注。

基於原核生物和真核生物蛋白質合成體系差異的藥物研製[編輯]

蛋白質生物合成在細胞生命過程中具有重要作用,影響蛋白質生物合成的物質非常多,它們可以作用於RNA轉錄水平,對蛋白質的生物合成起間接作用。原核生物和真核生物翻譯過程相似但也有差別,這種差別在醫學上有重要的價值,利用原核生物和真核生物蛋白質合成的體系差異,設計出對病原微生物有特效,而對人體沒有損害的藥物。這類藥物主要以抗生素為代表。
抗生素(antibiotics)是一類微生物來源的能夠殺滅或抑制細菌的藥物,它們通過直接干擾原核生物的蛋白質合成而起到殺滅或抑制作用,但並不影響(或較少影響)真核生物的蛋白質合成。抗生素可作用於蛋白質合成的多個環節,包括抑制起始因子,延長因子及核糖體的作用等。例如:鏈黴素和卡那黴素通過與原核生物核糖體小亞基結合,使其構象改變,引起讀碼錯誤,使細菌蛋白質沒有活性,從而起到抑菌作用;氯黴素能與原核生物核糖體大亞基結合從而阻斷翻譯延長過程,包括與核糖體上的A位緊密結合,而阻礙氨醯tRNA進入A位,以及抑制轉膚酶活性,使膚鏈延伸受到影響等;四環素和土黴素則通過阻止氨醯-tRNA在A位置上的聯結,從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質合成。
嘌呤黴素(puromycin)的結構與酪氨醯-tRNA相似,因而它可作氨醯tRNA的類似物,在翻譯過程中取代一些氨醯-tRNA進入核糖體的A位,當延長中的肽轉入此異常A位時,容易脫落,以肽基嘌呤黴素的形式從核糖體上早期解離,而終止肽鏈合成。由於嘌呤黴素對原核和真核生物的翻譯過程均有干擾作用,故難於用做抗菌藥物,僅作為抗腫瘤藥物使用。