细胞生物学/细胞信号转导通路的整合与调控

细胞间信息传递 - 细胞间信息传递的方式和途径 - 细胞的信号转导及其关键分子 - 细胞的主要信号转导通路 - 细胞信号转导通路的整合与调控 - 细胞间信息传递障碍与疾病
细胞内信号转导过程是由前后相连的生物化学反应组成的，前一个反应的产物可作为下一个反应的底物或者发动者，通过一系列蛋白质与蛋白质的相互作用，信息可从胞内一个信号分子传递到另一个信号分子，每一个信号分子都能够激起下一个信号分子的产生，直至产生代谢酶被激活、基因表达被启动和细胞骨架产生变化等细胞生理效应。细胞的信号转导是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。生理情况下，细胞对所接受信号做出适当的应答取决于细胞对所接收的多种信号的整合及对信号有效性的调控。

不同信号通路的整合

细胞内各种不同的信号通路提供了信号途径本身的线性特征，然而这些不同的信号通路之间决不可能是彼此孤立的，细胞需要对多种信号途径进行整合和精确调控，形成复杂的信号网络系统，最后做出正确的应答。人们将各个信号通路之间的交互关系称为“交叉对话”(cross-talk)。不同上游信号共用下游同一底物的行为称为“收敛”(convergence), 而同一上游信号作用于不同的下游底物则被称为“发散”(divergence)。交叉对话、收敛和发散等现象的存在保证了细胞具有一定的自我修复和补偿能力。
细胞信号系统的网络化相互作用是细胞生命活动的重大特征，也是细胞生命活动的基本保障之一。以蛋白激酶为例，通过蛋白激酶的网络整合信息调控复杂的细胞行为是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式。事实上，细胞信号网络的复杂性远比我们了解的多得多。随着对信号转导通路“交叉对话”的研究和信号转导机制的深入认识，将会对多基因的表达调控、个体发育及疾病的产生和控制产生十分重要的影响。

信号通路的调控

细胞对外界信号做出适度反应既涉及信号的有效刺激和启动，也依赖于信号通路本身的调节。还有另一个重要的机制，即信号的及时解除和细胞反应的终止。事实上，信号的解除和终止与信号的刺激和启动对于确保细胞对信号的适度反应来说同等重要。在信号浓度过高或细胞长时间暴露于某一种信号的刺激下，细胞会以不同的机制使受体脱敏，这种现象又称之为适应(adaptation)。这是细胞解除和终止信号的重要方式。细胞以其对信号敏感性的校正能力来适应刺激强度或刺激时间的变化，细胞对于信号分子的脱敏机制有如下5种方式。
1、细胞通过受体没收(receptor sequestration)减少细胞表面可利用的受体数量 细胞通过配体依赖性的受体介导的内吞作用(receptor-mediated endocytosis)减少细胞表面可利用的受体数量，以网格蛋白/衔接蛋白包被膜泡的形式摄入细胞，内吞泡脱包被形成无包被的早期胞内体。之后随着pH发生改变，受体-配体复合物在晚期胞内体解离，受体返回质膜再利用而配体进入溶酶体降解。
这是细胞对多种肤类或其他激素的受体发生脱敏反应的一种基本途径。有时即使受体未与配体结合，细胞也会通过批量膜流(bulk membrane flow) 将细胞表面受体以较低的速率内化(internalization), 然后循环再利用，从而减少细胞表面的受体数量。
2、细胞表面受体下调(receptor down-regulation)导致细胞对信号敏感性下降 通过受体介导的内吞作用，受体-配体复合物转移至胞内溶酶体消化降解而不再重新利用，细胞通过表面自由受体数量减少和配体的清除导致细胞对信号敏感性下降。
3、受体失活(receptor inactivation)是细胞使受体快速脱敏的方式 G蛋白耦联受体激酶使与配体结合的受体磷酸化，通过与胞质抑制蛋白β-arrestin的结合，阻断与G蛋白的耦联作用，这是一种快速使受体脱敏的机制。
4、信号蛋白失活(inactivation of signaling protein)无法诱导正常的细胞反应 细胞对信号分子脱敏是通过细胞内信号蛋白本身发生改变，从而使信号级联反应受阻，不能诱导正常的细胞反应。
5、细胞通过产生抑制性蛋白(inhibitory protein)降低或阻断信号转导途径 配体与受体结合，激活受体后，在信号转导途径的下游（如对基因表达的调控）产生抑制性蛋白形成负反馈环，降低或阻断信号的转导。