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细胞生物学/细胞的信号转导及其关键分子

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细胞间信息传递 - 细胞间信息传递的方式和途径 - 细胞的信号转导及其关键分子 - 细胞的主要信号转导通路 - 细胞信号转导通路的整合与调控 - 细胞间信息传递障碍与疾病

细胞外信号[编辑]

细胞所接受的信号包括物理信号、化学信号及生物信号,其中最重要的是由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质,它们是细胞间通讯的信号,被称为“第一信使”。这类信号分子主要是蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物,也包括类固醇激素和一氧化氮等。第一信使分子的一级结构或空间构象中携带着某些信息,当它们与位于细胞膜上或细胞质内特定的受体结合后,后者可将接收到的信息转导给细胞质或细胞核中的功能反应体系,从而启动细胞产生效应。化学信号分子大部分是水溶性的,不能通过细胞膜,少数是脂溶性的,可以直接穿过胞膜到达细胞内。根据胞外信号的特点及作用方式,化学信号分子可分为激素、神经递质和局部化学介质三种类型。激素由内分泌细胞合成,经血液或淋巴循环到达机体各部位的靶细胞。这类信号分子的作用特点是距离远、范围大、持续时间较长。胰岛素、甲状腺素和肾上腺素是它们的代表。神经递质由神经元的突触前膜终端释放,作用于突触后膜上的特殊受体。这类信号分子如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,具有作用时间和作用距离短等特点。局部化学介质是由某些细胞产生并分泌的一大类生物活性物质,包括生长因子、前列腺素和一氧化氮(NO)等。它们不进入血液,而是通过细胞外液的介导,作用于附近的靶细胞(同种细胞或异种细胞)。
根据与受体结合后细胞所产生的效应的不同,也可将胞外信号分子分为激动剂和拈抗剂两大类。激动剂是指与受体结合后能使细胞产生效应的物质。与受体结合的部位与内源性配体相同,产生的细胞效应与内源性配体相当或更强者称为Ⅰ型激动剂;与受体结合的部位不同于内源性配体,本身不能使细胞产生效应,但可增强内源性配体对细胞的作用者为Ⅱ型激动剂。拮抗剂是指与受体结合后不产生细胞效应,但可阻碍激动剂对细胞作用的物质。Ⅰ型拈抗剂结合于受体的部位与内源性配体相同,可阻断或减弱内源性配体对细胞的效应;而Ⅱ型桔抗剂结合于受体的部位与内源性配体不同,能阻断或减弱内源性配体对细胞的作用。

受体[编辑]

受体(receptor)是一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质,能特异性识别并结合胞外信号分子,进而激活胞内一系列生物化学反应,使细胞对外界刺激产生相应的效应。与受体结合的生物活性物质统称为配体(ligand),包括激素、神经递质、生长因子、某些药物和毒物等。受体在信号转导系统中的作用非常关键,它通过识别和结合配体,触发整个信号转导过程。

受体包括膜受体和胞内受体[编辑]

膜受体主要为银嵌在胞膜上的糖蛋白,由与配体相互作用的细胞外域、将受体固定在细胞膜上的穿膜域和起传递信号作用的胞内域三部分构成,其配体是一些亲水的、不能直接穿过细胞膜脂质双分子层的肽类激素、生长因子和递质等。胞内受体为DNA结合蛋白,可与来自胞外的亲脂性小分子甾类激素等结合,作为转录因子与DNA顺式作用元件结合,调节基因的表达。
1、膜受体包括离子通道型受体、G蛋白耦联受体和酶联受体
(1)离子通道型受体具有受体与离子通道耦联的特点:离子通道型受体(ion channel receptor, ICR)通常是由多个亚基组成的多聚体,每个亚基具有2、4、5或6个跨膜域,亚基在细胞膜上组装成环状的、中间可通过离子的孔道。根据受体的氨基酸组成及跨膜区的特点,可将离子通道型受体分为三类受体超家族。
Ⅰ型受体超家族:以烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)为代表常存在于神经元和神经肌肉接头处,有α2、β、γ、δ五个蛋白亚单位(四个亚基),每一亚基的分子量为40~58kD,各含4个长度不同的穿膜区域,每个亚基的第二个跨膜区共同构成Na+通道的内壁。乙酰胆碱(ACh)的结合位点位于α亚基的N末端区域,因此nAChR有两个ACh结合位点。此外,nAChR每个亚基的胞外区域有糖基化位点。γ氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)、甘氨酸受体也是常见的Ⅰ型受体超家族成员。
Ⅱ型及Ⅲ型受体超家族:此两类受体与Ⅰ型受体的不同之处在于,组成受体的亚基均有6个穿膜区域,其中有两个穿膜区的氨基酸组成具有高度同源性;受体与配体的结合部位在细胞膜(穿膜部位),而不是在胞外。常见的Ⅱ型受体有光受体、嗅神经受体,而肌浆网膜上的Ca2+通道则属Ⅲ型受体。离子通道型受体因在结构上既可与细胞外信号分子结合,同时又是离子通道,因此具有受体与离子通道耦联的特点,所以当离子通道型受体与配体结合后,其离子通道可在极短的时间(数毫秒)内迅速打开,离子可通过胞膜流入或流出细胞,在胞内产生离子流和电效应,导致膜电位的变化。离子通道型受体介导的信号转导反应是一种快速的反应,为神经系统和其他电激发细胞如肌细胞所特有,主要在神经系统的突触反应中起控制作用。
(2)G蛋白耦联受体通过间接调节G蛋白的活性进行信号转导:G蛋白耦联受体(G protein coupled receptor, GPCR)是膜受体中最大的家族,分布广泛、类型多样,几乎遍布所有细胞。M-乙酰胆碱受体、视紫红质(rhodopsin)受体、α2和β肾上腺素受体等均属此类。G蛋白耦联受体介导的信号转导过程较慢,但敏感、灵活,而且类型多样。
G蛋白耦联受体成员均为一条多肽链构成的糖蛋白,由400~500个氨基酸残基组成,分为胞外、胞膜及胞内三个区。N末端位于胞外区,带有多个糖基化位点;胞膜结构区由7个穿膜的疏水的α-螺旋结构组成,其氨基酸组成高度保守,各穿膜螺旋结构之间有环状结构形成,共有6个(胞外、胞内各三个);C末端位于胞内区。穿膜区的α-螺旋结构片段是受体与配体结合的部位,位于胞质内的、跨膜第五及第六区间的细胞内环则是能被G蛋白识别的区域,当受体被激活时,这一区域将与G蛋白结合,进而使G蛋白激活。如这一部位的氨基酸组成改变或数目减少,受体将不能与G蛋白耦联。C末端的丝氨酸、苏氨酸为磷酸化部位,在蛋白激酶的作用下,可结合磷酸基团。
(3)酪氨酸蛋白激酶型受体是一类本身具有酪氨酸激酶活性的受体:许多膜受体具有酶活性,其中对酪氨酸蛋白激酶型受体的研究最为清楚。酪氨酸蛋白激酶型受体(tyrosine-specific protein kinase receptor, TPKR)为一条多肽链构成的穿膜糖蛋白,N端位于胞外区,是配体结合部位。胞外区由500~850个氨基酸组成,较其他受体大,不同的TPKR胞外区氨基酸种类差别较大。C端位于胞质内,含酪氨酸激酶功能区,该区在氨基酸组成上高度保守,包括结合ATP与结合底物两个区域,穿膜区由一个高度疏水的α-螺旋构成,由22~26个氨基酸组成。当配体与受体结合后,受体的胞外结构域构象改变,引起其胞内结构域构象发生变化,使受体C端酪氨酸残基被迅速磷酸化,激活受体的激酶,在空间结构上形成一个或数个SH2结合位点(SH2 binding site), 通过这些位点,受体可与具有SH2结构域(Src 同源序列2结构域的简称)的蛋白质结合并使之激活,激活的蛋白质进一步催化细胞内的生化反应,由此完成信号从胞外向胞内的传递。由于酪氨酸蛋白激酶型受体的配体主要为一些生长因子和分化因子,如表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)和胰岛素(insulin)等,因此这类受体介导的信号转导途径在参与细胞生长和分化的调控中起着重要的作用。不过,它们引起细胞产生效应的过程较缓慢,一般需数分钟。
2、胞内受体根据其在细胞中的分布情况分为胞质受体和核受体胞内受体 通常为400~1000个氨基酸组成的单体蛋白,其N末端的氨基酸序列高度可变,长度不一,具有转录激活作用;其C端由200多个氨基酸组成,是配体结合的区域,对受体的二聚化及转录激活也有重要作用,其DNA结合区域由66~68个氨基酸残基组成,富含半胱氨酸残基,因有两个锌指结构,故可与DNA结合。配体结合区与DNA结合区之间为饺链区,这一序列较短,其功能尚未完全明确。胞内受体的配体多为脂溶性小分子甾体类激素,以类固醇激素类较为常见,此外还包括甲状腺素类激素、维生素D等,这些分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白穿过靶细胞膜,与位于胞质或胞核内的胞内受体结合。不同的胞内受体在细胞中的分布情况可不同,如糖皮质激素和盐皮质激素的受体位于胞质中,称为胞质受体;而维生素队及维甲酸受体则存在于胞核,称为核受体;还有一些受体可同时存在于胞质及胞核中,如雌激素受体、雄激素受体等。胞内受体是基因转录调节蛋白,在与配体结合后,其分子构象发生改变,进入功能活化状态,其DNA 结合区与DNA 分子上的激素调节元件(hormone regulatory element, HRE) 相结合,通过稳定或干扰转录因子对DNA 序列的结合,选择性地促进或抑制基因转录。由胞内受体介导的信号转导反应过程很长,细胞产生效应一般需经历数小时至数天。

受体能特异性识别和结合配体[编辑]

受体能特异性识别和结合相应的配体,在与配体结合后,可将其相互作用的信号向其他信号分子传递,使细胞产生生物学效应。
受体与配体的结合具有下列几个特点:

  1. 受体能选择性地与特定配体结合 受体分子的立体构型是决定这一特点的关键,受体可通过与配体分子中反应基团的定位和空间结构互补,准确识别配体并与其特异地结合。一个配体可以与几种受体结合。
  2. 配体具备强的亲和力 受体与配体的结合力极强,极低浓度的配体与受体结合后,即可产生显著的生物学效应。对不同的受体和配体而言,亲和力的大小差别很大。
  3. 受体-配体结合后显示可饱和性 随着配体浓度的升高,受体被配体完全结合后,就不再结合其他配体。这是细胞控制其对胞外信号反应程度的一种方式。受体的数量相对恒定及受体对配体的较高亲和力是受体饱和性产生的基础。虽然不同的受体或同一种受体在不同类型细胞中的数量差异较大,但某一特定的受体在特定细胞中的数量,却相对恒定。
  4. 受体-配体的结合具有可逆性 受体与配体的结合与解离处于可逆的动态平衡中。受体与配体以氢键、离子键和范德华键等非共价键结合,在细胞发生效应后,两者解离,配体被灭活,受体可再次被利用。
  5. 受体与配体的结合可通过磷酸化和去磷酸化进行调节 受体与配体的结合可受多种因素的影响,主要涉及受体的数目及受体与配体的亲和力,常见的调节机制为受体的磷酸化与去磷酸化,如EGF受体酪氨酸残基的磷酸化,可促进其与EGF的结合。而类固醇类激素受体在磷酸化后,与配体的结合能力却明显减弱。

细胞内信使[编辑]

细胞内信使是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质,又称为第二信使(second messenger) 。已经发现的细胞内信使有许多种,其中最重要的有:cAMP、cGMP、二酯酰甘油(如cylglycerol, DAG)、三磷酸肌醇(inositol trisphosphate, IP3) 和钙离子等。

cAMP信使体系是最重要的胞内信使[编辑]

环磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)是最重要的胞内信使,它是细胞膜的腺甘酸环化酶(adenylate cyclase, AC)在G蛋白激活下,催化ATP脱去一个焦磷酸后的产物。cAMP可被特异的环核苷酸磷酸二酯酶迅速水解为5'-AMP,失去信号功能。
cAMP的主要作用是激活cAMP依赖性蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase A, PKA), 进而使下游信号蛋白丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化被激活或钝化。cAMP的作用还涉及对离子通道通透性的调节。AC是一种由1100个氨基酸组成的、分子量为150kD的糖蛋白,由2个大的疏水区域(M1、M2)及2个胞质区域(Cl、C2)组成,每一疏水区域均跨膜6次,而胞质区域是ATP结合及具酶活性的部位,其氨基酸组成高度保守。AC的主要功能是催化ATP生成cAMP, 这一过程不仅需经G蛋白激活,还需Mg2+、Mn2+的存在。而当AC与Gs或Gi分离后,其酶的活性依然保留。PKA是一种能被cAMP活化的蛋白激酶,是有催化亚基(C亚基)和调节亚基(R亚基)两部分组成的C2R2四聚体,分子量为160kD。存在于胞核中的cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREE)是能被PKA磷酸化的重要蛋白,当PKA被cAMP激活后,其游离的C亚基可从胞质进入胞核,通过使CREE丝氨酸残基磷酸化而激活它,进而参与基因的转录调节。PKA对底物的特异性要求较低,催化的底物蛋白因细胞类型的不同而异,这导致了cAMP的生物学效应也不相同。如cAMP浓度上升可使成纤维细胞和造血细胞的增殖停止,却使上皮细胞和内皮细胞增殖加速。

cGMP信使体系是—种广泛存在于动物细胞中的胞内信使[编辑]

环磷酸鸟苷(cyclic GMP, cGMP)是一种广泛存在于动物细胞中的胞内信使,是由 鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)催化并水解GTP后形成。cGMP可被细胞中的磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)水解,因此细胞中cGMP的含量高低受GC与PDE的双重调节。
GC在细胞中有两种存在形式,即膜结合型GC和胞质可溶型GC,前者主要结合于胞膜上,也可分布于核膜、内质网、高尔基复合体和线粒体等膜性结构中;而可溶型GC大部分游离在胞质中。膜结合型的GC是一种单次穿膜蛋白,在结构上类似于酪氨酸激酶受体,胞外结构域是受体部分,膜内为鸟苷酸环化酶催化域。当胞外受体与配体(主要为神经肤类物质)结合后,胞内的酶催化活性即被激活,催化GTP转化成cGMP。在细胞中,cGMP形成后可通过激活cGMP依赖性蛋白激酶G(cGMP dependent protein kinase G, PKG), 使相应的蛋白质磷酸化,引起细胞效应。PKG是一个二聚体,在结构上由具有催化活性的亚基和具有结合cGMP活性的调节亚基组成。PKG 催化的底物蛋白主要涉及组蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶及丙酮酸激酶等。PKG还可通过其磷酸转移酶作用,使自身磷酸化,进而通过抑制方式来调节其自身活性。在脊椎动物的视杆细胞中,cGMP可直接作用于Na+离子通道,在有光信号存在的情况下,使Na+离子通道关闭,引起胞内超极化,神经递质释放减少,产生视觉反应。因此,cGMP在光信号的转导中起着重要作用。cGMP在细胞中的含量较低,仅为cAMP的1/10~1/100, 而cGMP在浓度与作用上呈现出与cAMP相括抗的特点,如cAMP浓度升高,细胞内特异性蛋白质合成的进程加快,细胞分化受到促进;而cGMP浓度升高则可加速细胞DNA复制,进而促进细胞的分裂。

二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系启动细胞内的生理和生化反应[编辑]

细胞外的某些信号分子与其相应的受体结合后,通过膜上特定的G蛋白激活磷脂酶C(phospholipase C, PLC),催化胞膜脂质内层的4, 5-二磷酸酯酰肌醇(phosphatidylinosital-4,5-biphosphate, PIP2)水解,产生三磷酸肌醇(IP3)和二酯酰甘油(DAG)两种胞内信使。IP3是一种水溶性分子,在其产生后即可从胞膜扩散至胞质中,与内质网膜上的受体结合,使膜上的Ca2+离子通道开放,Ca2+从内质网释放入胞质,启动细胞内Ca2+信号系统,使细胞产生相应的反应;脂溶性的DAG生成后仍留于胞膜上,在有Ca 2+、磷脂酰丝氨酸存在的情况下,激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC), PKC以磷酸化的方式对多种胞内蛋白质进行修饰,由此启动细胞的一系列生理和生化反应。

钙离子/钙调蛋白信使体系参与细胞收缩、运动、分泌和分裂等重要生命活动[编辑]

在细胞收缩、运动、分泌和分裂等重要活动中,均需要钙离子的参与及调节。钙离子的信使作用是通过其浓度的升高或降低乘实现的。细胞内游离钙离子的浓度是10-8~10-7mol/L, 比胞外钙离子浓度低104~105倍;当细胞受到特异性信号刺激后,细胞内钙库(内质网)的钙通道或质膜上的钙通道开放,致使胞内钙离子的浓度在瞬间快速升高,可达10-6mol/L, 由此产生的钙信号使细胞内某些酶的活性和蛋白质功能发生改变,进而产生细胞效应。不同的细胞钙信号产生的途径存在差异,神经细胞中,胞膜钙通道开放是产生Ca2+信号的主要途径;而在肌细胞中,Ca2+信号则依赖于钙库钙通道及胞膜钙通道同时开放。同其他胞内信使一样,钙离子需要与其靶蛋白或靶酶结合才能传递信息,产生细胞效应。
细胞中有多种能够与钙离子结合的、功能复杂的蛋白质,钙调蛋白(calmodulin, CaM)是其中最主要的一种。CaM广泛分布于真核细胞中,由一条多肽链组成,分子量为16.7kD, 呈哑铃形构象,每一个分子的CaM可以结合4个钙离子,当细胞中钙离子浓度超过10-6mol/L时,无活性的CaM即可与钙离子结合,使其构象发生改变而被活化,由此激活靶蛋白或靶酶。CaM本身还可通过激活细胞膜上的Ca2+泵,调节细胞内的Ca2+浓度。Ca2+也可直接对离子通道进行调节, 如活化多种组织细胞胞膜的K+离子通道,致使K+顺着电化学梯度扩散到细胞外,胞膜处于超极化状态。一些非专一性的阳离子通道,在受到Ca2+的活化后,对Na+、K+的通透性增加。

信号转导过程中的分子开关[编辑]

生物体在细胞信号转导过程中,除受体和第二信使分子以外,还有两类在进化上保守的胞内蛋白其功能作用依赖于胞外信号的刺激,这两类蛋白在引发信号转导级联反应中起“分子开关”的作用,其中一类是蛋白激酶和蛋白磷酸酶,另一类是GTP 结合蛋白。

蛋白激酶催化蛋白质发生磷酸化[编辑]

蛋白激酶为一类磷酸转移酶,其作用是将ATP的磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上。在细胞的信号转导过程中,蛋白激酶将其底物磷酸化,是胞外信号引起细胞效应的一个重要的环节,如前面提到的PKA、PKC、PKG等。根据其作用底物的氨基酸残基特异性,可将信号转导过程中的蛋白激酶分为两类,即酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

  1. 酪氨酸激酶可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化 酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)是一类激活后可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的激酶,为蛋白激酶家族中最重要的成员之一,对细胞生长、增殖和分化等过程起重要的调节作用。这类激酶包括两大类,即前述的位于细胞膜上的受体型TPK和位于胞质中的非受体型TPK。受体型TPK是酪氨酸激酶家族中目前了解最多的一种类型,其共同的特点是胞内域有一个或几个专一的酪氨酸残基,当与配体结合后,其胞内域可发生自身磷酸化,活化的受体型TPK进一步作用于ras蛋白、腺苷酸环化酶和多种磷脂酶等底物。非受体型TPK有9个亚族,JAK(Janus kinase, JAK)是其中一个主要的TPK亚族,这些成员在结构上均含有特殊的保守性结构域,例如SH2和SH3同源域等,这些结构域可在信号转导中起重要作用。非受体型TPK常与一些非催化型的受体耦联,如干扰素、生长激素、白介素和集落刺激因子等胞外信号分子的受体及部分黏附分子的受体。转录因子STAT(signal transducers and activation of transcription)家族是JAK激酶作用的主要下游蛋白质分子,其C端含有一个高度保守的SH2结构域,是与JAK作用的区域,激活的两个STAT蛋白质分子通过一个磷酸化的酪氨酸残基与另一个STAT分子的SH2 结构域相互作用,形成稳定的STAT异源复合体,进而与DNA结合,调节基因的表达。
  2. 丝氨酸/苏氨酸激酶催化底物蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化 丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase, STK) 的主要作用是通过变构而激活蛋白质,催化底物蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等均属此类。此外,还包括许多其他种类,如Raf-1是已知的能够激活MAPKK的细胞激酶之一,在细胞对刺激产生增殖反应的ras信号转导通路中起关键作用。蛋白激酶催化蛋白磷酸化的过程是可逆的,磷酸化的蛋白质在磷酸酶的作用下可以发生去磷酸化,蛋白激酶与磷酸酶的相对活性决定了蛋白质上磷酸基团的数量。

蛋白磷酸酶催化蛋白质发生去磷酸化[编辑]

蛋白磷酸酶(protein phosphatase)是具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸化反应的一类酶分子,即通过水解磷酸单酯将底物分子中的磷酸基团除去,生成磷酸根离子和自由的轻基。真核生物具有多个蛋白磷酸酶家族,其可以将磷酸基团从氨基酸侧链去除,根据脱磷酸化的氨基酸残基的不同,蛋白磷酸酶分成蛋白酪氨酸磷酸酶和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应存在,共同构成磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性开关系统。

GTP结合蛋白通过自身构象的变化激活效应蛋白[编辑]

GTP结合蛋白(GTP binding protein)简称G蛋白,是指在信号转导过程中,与受体耦联的并能与鸟苷酸结合的一类蛋白质,位于细胞膜胞质面,为可溶性的膜外周蛋白,由α、β和γ三种蛋白亚基组成。G蛋白的主要功能是通过其自身构象的变化激活效应蛋白(effector protein),进而实现信号从胞外向胞内的传递。每一个G蛋白都与一个特殊的受体和一个具有特殊结构的下游靶蛋白有特定的结合关系。G蛋白α亚基上存在GDP或GTP结合位点,有GTP酶活性,能促进与其结合的GTP分解为GDP。在静息状态下,α亚基与β、γ亚基形成三聚体形式后与GDP结合。此时G蛋白与受体分离,无活性,当配体与相应的受体结合后,受体分子的构象改变,与G蛋白α亚基结合的位点暴露,导致受体胞内部分与G蛋白α亚基接触并相互作用,α亚基构象改变,与GDP的亲和力减弱,与GTP的亲和力增强,进而与GTP结合,G蛋白被激活,进入功能状态并解体为与GTP结合的α亚基和β、γ二聚体两个部分,这两个分子沿着细胞膜自由扩散,直接与位于细胞膜下游的效应蛋白作用并使其激活,完成将信号从胞外传递到胞内的过程。当配体与受体结合解除后,G蛋白α亚基分解其结合的GTP, 生成GDP, 其构象改变,与GDP 的亲和力增加并与之结合,α亚基与效应蛋白分离,重新与β、γ亚基构成三聚体,G蛋白回复到静息状态。G 蛋白下游效应蛋白通常是离子通道或与膜结合的酶,通常为腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)、磷脂酶C(phospholipase C, PLC)等,不同的效应蛋白受不同类型的G蛋白的影响。在哺乳动物中已发现20 多种不同类型的G蛋白,根据其在功能上对效应蛋白的作用不同,可分为激动型G 蛋白(Gs家族)、抑制型G蛋白(Gi家族)和磷脂酶C型G蛋白(Gp)家族等类型。

信号转导的特点[编辑]

1、信号转导分子的激活机制具有类同性 蛋白质的磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号分子激活具有可逆性的共同机制,如Fos的激活需要其丝氨酸和苏氨酸的磷酸化;JAK的激活需要其酪氨酸的磷酸化,在信息传递过程完成后即可发生去磷酸化。
2、信号转导过程为级联式反应 信号转导过程中的各个反应相互衔接,形成一个级联反应过程。细胞外信号从膜受体到胞内的信号转导和基因调节过程中,经历多次的信号转换后信号得以强化,使少数细胞外的微弱信号分子足以激起一个较显著的反应。许多胞内信号分子自身就是蛋白激酶,而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活,由此引起细胞内一系列蛋白质的磷酸化,产生级联效应(cascade effects)。例如,在cAMP为第二信使的信号转导过程中,一个信号分子可与多个受体结合, 活化产生的cAMP激活其依赖性蛋白激酶,进而使下游信号蛋白磷酸化被激活,如此,胞外信号分子所产生的信号便由此被逐渐放大,在短时间内引起细胞效应。在肾上腺素引起的细胞效应中,血中低浓度的肾上腺素(10-10mol/L) 在引起肝细胞内cAMP浓度升高后,cAMP激活PKA,PKA可进一步激活磷酸化酶的激酶,最后可引起磷酸化酶的活化,由它分解糖原,产生的葡萄糖进入血液后,导致血糖的升高,而在上述过程中,信号被放大了108倍。
3、信号转导途径具有通用性与特异性 信号转导途径的通用性是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用。如cAMP途径不仅可介导胞外信号对细胞生长和分化产生效应,也可在物质代谢的调节和神经递质的释放等方面起作用,使得信号转导途径呈现出保守和经济的特点,这是生物进化的结果。信号转导需要对细胞功能进行精细地调节,所以信号转导途径必须具有特异性,其产生的基础首先是受体的特异性,如生长因子受体的TPK活性,能在生长因子刺激细胞增殖的过程中起独特的作用。此外,与信号转导相关的蛋白质,如G蛋白家族及各种类型的PKC、TPK ,它们在结构及分布等方面的多样性,以及它们作用发生的时间, 对千信号转导途径的特异性形成均具有一定的影响。
4、胞内信号转导途径相互交叉 由于参与信号转导的分子大多数具有复杂的异构体和同工酶,它们对上游的激活条件要求不同,而对其下游底物分子的识别也有差别,使得各条信号转导途径之间相互交叉继而相互影响,形成复杂的信号网络,共同协调机体的生命活动,具体包括以下两种情况:
(1)一条信号转导途径的成员可激活或抑制另一条信号转导途径:如促甲肾上腺素与其受体结合后,不仅可以通过钙离子-二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系激活PKC,而且还可以因Ca2+浓度的升高,激活腺苷酸环化酶,促进cAMP的生成,进而使PKA激活。
(2)不同的信号转导途径可通过同一种效应蛋白或同一基因调控区,彼此协调地发挥作用,从而使细胞对信号进行更精确的相互制约和调控:如G蛋白耦联受体可以激活PLC-IP3/DAG信号通路,一些酶耦联受体也可以激活这条通路,只是他们所激活的PLC是不同的亚型;而cAMP蛋白激酶途径与钙离子-二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系均能使胞内的转录因子CREB磷酸化,通过活化的CREB与DNA序列的结合,影响多种基因的转录。