藥理學/四环素类（tetracyclines）及氯霉素类（chloramphenicols）
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四环素类（tetracyclines）及氯霉素类（chloramphenicols）药物属广谱抗生素（broad-spectrum antibiotics），它们是革兰阳性菌和阴性菌的快速抑菌剂，对立克次体、支原体和衣原体也有较强的抑制作用，四环素类药物尚可抑制某些螺旋体和原虫。
四环素类
[编辑]四环素类可分为天然品和半合成品两类:
- 天然品:四环素（已淘汰）、土霉素、金霉素
- 半合成品:强力霉素（多西环素）、二甲胺四环素（米诺环素）
共同特性:
- 化学结构基本相同,均为氢化骈四苯的基本母核
- 是酸、碱两性的晶形物质,能和酸或碱结合为不溶性盐类.碱性溶液易破坏,酸性溶液稳定.一般常用盐酸盐
- 抗菌谱基本相同,对不同菌株,敏感性有差异
抗菌作用特点
[编辑]抗菌谱广
- 革兰氏阳性菌：<青霉素、先锋霉素
- 革兰氏阴性菌：<氨基甙类（对伤寒、结核、绿脓杆菌无效）
- 立克次体、螺旋体、衣原体、支原体
- 放线菌
- 阿米巴原虫
体内过程
[编辑]- 吸收迅速,有限度（不完全）钙、镁、铝、铁妨碍吸收.服后2-4小时达高峰,维持6-8小时,吸收不完全,超过0.5克/次,一般不吸收；钙、镁、铝、铁离子,可与药物形成络合物,妨碍吸收,使四环素类疗效下降。
- 分布于全身，胆汁中高,原形由肾排出：
- 入血后可分布于全身各组织,并能沉积于骨及牙组织中,但不易透过血脑屏障,胆汁浓度可高达血浓度10-20倍。
- 在肠可形成肠肝循环。
- 主要由肾排泄.。
作用机制
[编辑]四环素是速效抑菌剂:
- 主要是作用于细菌核蛋白体30S亚基,抑制始动复合物的形成
- 抑制aa-tRNA与A位结合,阻止肽链延伸,从而干扰细菌蛋白质的合成而产生抑菌
- 使细胞膜通透性改变,胞内物质外漏,抑制DNA复制
耐药性
[编辑]临床应用
[编辑]- 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（恙虫病、斑疹伤寒）首选。
- 对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致感染,如:百曰咳、痢疾.肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道、胆道感染。为次选。
- 肠内阿米巴病,抑制肠内细菌,干扰阿米巴原虫营养(土霉素）。
不良反应
[编辑]- 胃肠道反应:口服后恶心、呕吐、腹胀、腹泻;静注浓度过高导致静脉炎
- 二重感染（菌丛交替症）指在抗菌素应用中,第二种菌种的重复感染。在正常人的口腔、鼻咽部、肠道等处有多种细菌（包括致病菌和条件致病菌）,这些细菌处于相互制约的对立统一关系,他们处于平衡的共生状态。若长期使用广谱抗菌素，敏感细菌抑制,菌丛平衡破坏,不敏感的菌株霉菌,抗药菌株则可乘机侵入体内生长繁殖,当病人的抵抗力,尤其是免疫力下降时则引起二重感染,如鹅口疮,伪膜性肠炎等白色念珠菌感染。
- 抑制骨、牙生长：四环素在妊娠后期和七岁以下儿童使用,由于其能与新形成的牙、骨中所沉积的钙相结合,从而影响牙齿发育和骨骼生长,引起牙齿变黄
- 其它
- 大剂量:2g/日以上,可造成严重肝损害
- 维生素B的缺乏:抑制维生素B产生的大肠杆菌
- 过敏反应:皮疹、荨麻疹、湿疹
氯霉素类
[编辑]氯霉素是从一种链丝菌培养液中提取的抗菌素,为左旋体。
抗菌作用及应用
[编辑]- 对革兰氏阴性杆菌最强,其中伤寒、流感、副流感、百日咳较强
- 治疗伤寒、副伤寒为首选。
- 治疗以革兰氏阴性菌为主的感染,如:杆菌性肺炎、腹膜炎、泌尿道感染和脑膜炎（需静滴注）。
- 对革兰氏阳性菌:<青霉素和四环素。对革兰氏阴性球菌：首选是青霉素,但对青耐药或过敏者亦可用。
- 对立克次体、衣原体有效、用于立克次氏体病如斑疹伤寒、恙虫病和沙眼。
体内过程
[编辑]- 吸收良好,分布全身。口服三十分钟达有效浓度,2小时达高峰,吸收后分布全身组织及体液,但脑膜炎时血浓度约等于脑脊液浓度。
- 肝内解毒,由肾排泄主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而解毒, 90%氯霉素通过肾小管分泌入尿,5～15%以原形由肾排泄。
作用机制
[编辑]为速效抑菌剂。主要与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制细菌蛋白质的合成。它与核糖体的50S亚基A位结合，抑制肽酰基转移酶的转肽反应，使核糖体部位的肽链不能向新结合在A位上的氨基酸转移,因此阻止肽链的延伸而蛋白质合成停止。
抗药性
[编辑]对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌可产生，但抗药性发生慢,较少,可自动消失。
不良反应
[编辑]- 抑制骨髓造血功能,主要有两型：
- 可逆性骨髓抑制：表现骨髓红细胞的成熟受阻,外周血液中白细胞减少,血小板、白细胞、粒细胞减少,该反应与剂量大小和疗程有关,为可逆性反应。
- 再生障碍性贫血白细胞减少,红细胞、血小板少,与剂量和疗程无关,不可逆,属变态反应。原因:抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。
- 灰婴综合症：新生儿、早产儿肝中葡萄糖醛酸转移酶活性低,肝解毒功能不良,加之肾脏排泄功能差,易引起氯霉素蓄积中毒,使细菌蛋白质合成受抑制,氨基酸（体内）增加,引起急性中毒。
- 其它
- 消化道反应:恶心、呕吐、腹泻
- 过敏反应
- 二重感染
注意事项
[编辑]- 定期检查血象（治疗前,48小时后,结束时)WBC 4000/mm以下,网织红细胞0.5%以下,停药
- 与降糖药,抗凝药合用时,应注意查血糖和凝血酶时间,防药效及毒性增加
- 肝肾功能不良,G-6PD缺乏,婴儿、孕妇、乳妇应慎用
- 控制疗程和剂量<二个月