藥理學/四環素類（tetracyclines）及氯黴素類（chloramphenicols）

四環素類（tetracyclines）及氯黴素類（chloramphenicols）藥物屬廣譜抗生素（broad-spectrum antibiotics），它們是革蘭陽性菌和陰性菌的快速抑菌劑，對立克次體、支原體和衣原體也有較強的抑制作用，四環素類藥物尚可抑制某些螺旋體和原蟲。

四環素類

四環素類可分為天然品和半合成品兩類:

• 天然品:四環素（已淘汰）、土黴素、金黴素
• 半合成品:強力黴素（多西環素）、二甲胺四環素（米諾環素）

共同特性:

• 化學結構基本相同,均為氫化駢四苯的基本母核
• 是酸、鹼兩性的晶形物質,能和酸或鹼結合為不溶性鹽類.鹼性溶液易破壞,酸性溶液穩定.一般常用鹽酸鹽
• 抗菌譜基本相同,對不同菌株,敏感性有差異

抗菌作用特點

抗菌譜廣

• 革蘭氏陽性菌：<青黴素、先鋒黴素
• 革蘭氏陰性菌：<氨基甙類（對傷寒、結核、綠膿桿菌無效）
• 立克次體、螺旋體、衣原體、支原體
• 放線菌
• 阿米巴原蟲

體內過程

• 吸收迅速,有限度（不完全）鈣、鎂、鋁、鐵妨礙吸收.服後2-4小時達高峰,維持6-8小時,吸收不完全,超過0.5克/次,一般不吸收；鈣、鎂、鋁、鐵離子,可與藥物形成絡合物,妨礙吸收,使四環素類療效下降。
• 分佈於全身，膽汁中高,原形由腎排出：
  • 入血後可分佈於全身各組織,並能沉積於骨及牙組織中,但不易透過血腦屏障,膽汁濃度可高達血濃度10-20倍。
  • 在腸可形成腸肝循環。
  • 主要由腎排泄.。

作用機制

四環素是速效抑菌劑:

• 主要是作用於細菌核蛋白體30S亞基,抑制始動複合物的形成
• 抑制aa-tRNA與A位結合,阻止肽鏈延伸,從而干擾細菌蛋白質的合成而產生抑菌
• 使細胞膜通透性改變,胞內物質外漏,抑制DNA複製                       

臨床應用

• 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病（恙蟲病、斑疹傷寒）首選。
• 對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌所致感染,如:百曰咳、痢疾.肺炎桿菌所致的尿道、呼吸道、膽道感染。為次選。
• 腸內阿米巴病,抑制腸內細菌,干擾阿米巴原蟲營養(土黴素）。

不良反應

• 胃腸道反應:口服後噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉;靜注濃度過高導致靜脈炎
• 二重感染（菌叢交替症）指在抗菌素應用中,第二種菌種的重複感染。在正常人的口腔、鼻咽部、腸道等處有多種細菌（包括致病菌和條件致病菌）,這些細菌處於相互制約的對立統一關係,他們處於平衡的共生狀態。若長期使用廣譜抗菌素，敏感細菌抑制,菌叢平衡破壞,不敏感的菌株黴菌,抗藥菌株則可乘機侵入體內生長繁殖,當病人的抵抗力,尤其是免疫力下降時則引起二重感染,如鵝口瘡,偽膜性腸炎等白色念珠菌感染。
• 抑制骨、牙生長：四環素在妊娠後期和七歲以下兒童使用,由於其能與新形成的牙、骨中所沉積的鈣相結合,從而影響牙齒發育和骨骼生長,引起牙齒變黃
• 其它
  • 大劑量:2g/日以上,可造成嚴重肝損害
  • 維生素B的缺乏:抑制維生素B產生的大腸桿菌
  • 過敏反應:皮疹、蕁麻疹、濕疹

氯黴素類

氯黴素是從一種鏈絲菌培養液中提取的抗菌素,為左旋體。

抗菌作用及應用

• 對革蘭氏陰性桿菌最強,其中傷寒、流感、副流感、百日咳較強
  • 治療傷寒、副傷寒為首選。
  • 治療以革蘭氏陰性菌為主的感染,如:桿菌性肺炎、腹膜炎、泌尿道感染和腦膜炎（需靜滴注）。
• 對革蘭氏陽性菌:<青黴素和四環素。對革蘭氏陰性球菌：首選是青黴素,但對青耐藥或過敏者亦可用。
• 對立克次體、衣原體有效、用於立克次氏體病如斑疹傷寒、恙蟲病和沙眼。

體內過程

• 吸收良好,分佈全身。口服三十分鐘達有效濃度,2小時達高峰,吸收後分佈全身組織及體液,但腦膜炎時血濃度約等於腦脊液濃度。
• 肝內解毒,由腎排泄主要在肝內與葡萄糖醛酸結合而解毒, 90%氯黴素通過腎小管分泌入尿,5～15%以原形由腎排泄。

作用機制

為速效抑菌劑。主要與核蛋白體50S亞基結合，抑制肽醯基轉移酶，從而抑制細菌蛋白質的合成。它與核糖體的50S亞基A位結合，抑制肽醯基轉移酶的轉肽反應，使核糖體部位的肽鏈不能向新結合在A位上的胺基酸轉移,因此阻止肽鏈的延伸而蛋白質合成停止。

抗藥性

對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌可產生，但抗藥性發生慢,較少,可自動消失。

不良反應

• 抑制骨髓造血功能,主要有兩型：
  • 可逆性骨髓抑制：表現骨髓紅細胞的成熟受阻,外周血液中白細胞減少,血小板、白細胞、粒細胞減少,該反應與劑量大小和療程有關,為可逆性反應。
  • 再生障礙性貧血白細胞減少,紅細胞、血小板少,與劑量和療程無關,不可逆,屬變態反應。原因:抑制骨髓造血細胞內線粒體中的與細菌相同的70S核蛋白體有關。
• 灰嬰症候群：新生兒、早產兒肝中葡萄糖醛酸轉移酶活性低,肝解毒功能不良,加之腎臟排泄功能差,易引起氯黴素蓄積中毒,使細菌蛋白質合成受抑制,胺基酸（體內）增加,引起急性中毒。
• 其它
  • 消化道反應:噁心、嘔吐、腹瀉
  • 過敏反應
  • 二重感染

注意事項

• 定期檢查血象（治療前,48小時後,結束時)WBC 4000/mm以下,網織紅細胞0.5%以下,停藥
• 與降糖藥,抗凝藥合用時,應注意查血糖和凝血酶時間,防藥效及毒性增加
• 肝腎功能不良,G-6PD缺乏,嬰兒、孕婦、乳婦應慎用
• 控制療程和劑量<二個月