简介[编辑]

TEC family 非受体型 Tyrosine kinase

历史[编辑]

在 1952 年，小儿科医生 Ogdon Bruton 发现有小朋友血液里面近乎没有成熟 B 淋巴球和免疫球蛋白，免疫系统不健全而容易重复细菌感染，这疾病后来被称为 X- linked agammaglobulinemia (X 染色体连锁丙种球蛋白血症，简称 XLA)
1993 年，因为 DNA 的发现与分子生物学技术进展，科学家找到 XLA 的致病原因: X 染色体上的 BTK 基因突变，使得 BTK 功能不全，导致先天免疫缺乏疾病

结构[编辑]

BTK 结构上有五个 domains(结构域)，包括 pleckstrin homology(PH)domain, proline-rich TEC homology (TH) domain, SRC homology (SH) domains SH2 和 SH3 与 kinase domain，第 223 和 551 位上有酪氨酸
BTK 多数时间分布在细胞质，只有在活化时会短暂移动到细胞膜上发挥功能，移动到细胞膜这个动作需要 phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) 与 BTK 的 PH domain 结合，触发 BTK 移动到细胞膜
活化 BTK 需要两个动作：一，激酶（通常是 SRC family 或是 spleen tyrosine kinase, SYK）在 551 位上磷酸化，促进 BTK 的催化活性；二，随后 BTK 自己磷酸化 SH3 上的 223 位酪胺酸（这动作称为 autophosphoryla-tion），目前自磷酸化 Y223 这动作有什么功能和重要性仍处于未知，疑似可以稳定 BTK 处在活性构型或是可以完全活化 BTK 的活性

讯息传递路径[编辑]

BTK 存在于所有的造血细胞，除了 T 淋巴球。其中，BTK 与 B 淋巴球的成长发育、分化、增生与免疫功能息息相关。BTK 与许多细胞传递路径和受体有关且复杂，许多路径目前仍未完全揭晓。

BCR 讯息传递路径[编辑]

B 细胞受体活化 BTK[编辑]

B 细胞受体（BCR）旁边有个以双硫键键结 Ig𝛂（又称 CD79A）-Ig𝛃 （又称CD79B）双聚体。一旦抗原与 BCR 结合，活化 LYN （一种 SRC family protein TK），LYN 磷酸化 Ig𝛃 ，使 Ig𝛃 蛋白质结构改变，让 SYK 可以与 Ig𝛃 结合。同时，LYN 也会磷酸化 CD19 受体上的酪胺酸，让 PI3K 和 VAV 可以与 CD19 结合并活化。除了 CD19，cytoplasmic B cell adapter for PI3K（BCAP）亦可活化 PI3K。PI3K 会把 PIP2 催化成 PIP3，PI3K 也会与 BTK 上的 PH domain 结合，使 BTK 移动到细胞膜，让 SYK 和 LYN 可以磷酸化 BTK 上第 551 位的酪胺酸，活化 BTK。

BTK 下游路径[编辑]

活化的 BTK 会磷酸化 PLC𝛄2 上第 753 和 759 位的酪胺酸，活化 PLC𝛄2。活化的 PLC𝛄2 把 PIP2 切成 IP3 (inositol triphosphate）和 DAG (diacylglycerol）。。IP3 与内质网上的 IP3R 结合，使内质网释出钙离子到细胞质中，钙离子活化 calmodulin，calmodulin 活化 CaN，CaN 活化 nuclear factor of activated T cells （NAFT）转录因子，转录因子影响 DNA 转录；DAG 活化 protein kinase C𝛃 (PKC𝛃)， PKC𝛃 引起 RAS 讯息路径，最后活化ERK1 和 ERK2 (extracellular signal-regulated kinases)，ERK1 和 ERK2 活化 MYC 和 ELK1，接着MYC 与 ELK1 进入细胞核，影响 DNA 表现。PKC𝛃 亦可透过 caspase recruitment domain-containing protein 11 (CARD11，又称 CARMA1 或 BIMP1)、BCL-10 和 mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) 触发 NF-𝜅B 路径，影响 DNA。

另外，BCR 也与肌动蛋白有关，BCR 透过 CDC42 和 VAV 磷酸化 Wiskott-Alderich syndrome protein (WASP) ，最后得以调控肌动蛋白，让 BCR 内聚化或是抗原呈现等等。

BTK 与 Chemokine Receptor[编辑]

Chemokine receptor 是一种 G-protein coupled receptor。当 CXC-chemokine ligand 12 (CXCL12，又称 SDF1，常分布在骨髓间质细胞中与 germinal centres) 与 CXCR4 和 CXCR5 受体结合。受体上的 G 蛋白裂解成两个单元：G𝛂、G𝛃𝛾。这两单元活化 PI3K，PI3K 活化 BTK、AKT 和 MAPK 传递路径。另外，G𝛂 和 G𝛃𝛾 也会直接与 BTK 的 PH 和 TH domain 结合，活化 BTK。

BTK 与 Toll-Like Receptors (TLRs)[编辑]

当细菌的 lipopolysaccharide (LPS) 与 TLR4 结合，TLR4 招募 myeloid differentiation primary response 88 (MYD88)，MYD88 活化 interleukin-1 receptor-associated kinase1 (IRAK1)，BTK 会与 TLR 下游讯息传递路径中的蛋白质结合，诱导转录因子 NF-𝜅B, activator protein-1 (AP-1) 和 interferon regulatory factor 3 (IRF3)，最后使 B 细胞增生、分泌抗体、免疫球蛋白类型转换或是制造促发炎细胞激素。

调节 BTK 活性[编辑]

Fc𝛾RIIB 是一种抑制性受体，当 IgG 抗体与该受体结合，受体活化 LYN，LYN 磷酸化受体上的一个 domain，叫 immune tyrosine inhibitory motifs (ITIMs)，ITIMs 招募蛋白质磷酸酶，像是 SH2-domain containing inositol polyphosphate 5’-phosphatase-1 (SHIP1)。SHIP1 将 PIP3 去磷酸化，也抑制 BKT 和 PLC𝛄2 移动到细胞膜，进而使细胞钙离子浓度下降[2]；其他磷酸酶，SH2 domain containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP1)，则直接将 BTK 去磷酸化。

其他调控机制像是：iBTK 直接与 BTK PH domain 结合，抑制 BTK 活性；PKC𝛃 在 BTK 上第 180 位（位于 TH domain）的丝胺酸磷酸化，抑制BTK；microRNA- 185 降低 BTK mRNA 含量，进而降低 BTK 表现。

BTK 与 B 细胞恶性肿瘤[编辑]

慢性淋巴性白血病，CLL[编辑]

CLL 是西方最常见的白血病，尤其发生在老年人上，特征是大量成熟 IgM^low CD⁵⁺ B 细胞聚积在血液里。大量的成熟 B 细胞但免疫功能不成熟，堆积于血液、骨髓、脾脏和淋巴组织中，取代正常淋巴细胞，使正常细胞受淘汰而逐渐减少。研究发现 CCL B 细胞中的 BTK 经常过度表现。

套细胞淋巴瘤，MCL[编辑]

异常的 B 细胞广泛围绕在正常germinal centres，使 mantle zone 增宽。有些研究发现 SYK 基因和 SYK 蛋白质大量表现，亦发现 NF-𝜅B 和 AKT 持续活化，表明是 BCR 或 TLR 讯息传递所致。MCL 的细胞 BTK 高度表现，且大量地 223 位自磷酸化。

Waldenstrom’s Macroglobulinemia, WM[编辑]

正常 B 细胞成熟时会成为浆细胞，其功能为制造抗体，协助身体对抗感染，然在 WM 中，B 细胞晚期成熟过程中出现变化，而产生一群完全相同的细胞，这些细胞会制造过量的 IgM。大量这类细胞排挤正常血球细胞，使正常血球细胞数减少。制造过量的 IgM 不只使血液变黏稠（因为 IgM 体型大），也无法对抗外来感染，有时还会攻击自身身体。

大部分 WM 患者在 MYD88 第 265 位上的白胺酸突变成脯胺酸（MYD88^L265P），使 MYD88^L265P 持续活化，持续活化的 MYD88^L265P 与磷酸化 BTK 结合，促发 NF-𝜅B 路径。。近乎 30% 的患者，CXCR4 S338X 突变，使 CXCL12 促发活化 AKT 和 ERK 这动作被增强。

ABC-DLBCL[编辑]

晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）依其基因表现可以分成三类，GC B-cell-like (GCB) , activated-B-cell-like (ABC)和 primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL)。ABC-DLBCL 的 NF-𝜅B 路径持续进行，近乎 50% 患者是因为 CARD11 或是其他跟 NF-𝜅B 路径的蛋白质变异（例如：MYD88^L265P）。

多发性骨髓瘤[编辑]

为骨髓中浆细胞不正常增生的疾病，且会活化骨蚀细胞，使硬骨被破坏；这些浆细胞会制造异常抗体，非但无法对付外来病原，反而会沉积在肾脏造成伤害。

药物化学/抗癌药/BTK 抑制剂