药物化学/胆碱能药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶/构效关系

乙酰胆碱结构可以分成三个部分：

• 乙酰部分酰氧基团
• 中间部分的乙烷基团
• 末端的四级铵基团

修改四级铵基团

• 将氮原子改成砷、磷、硫和硅，虽具有乙酰胆碱活性，但活性差
• 因此只位置只能是带有电荷的原子：氮，才有明显的蕈毒碱活性
• 用较大的烷基取代氮上的甲基，其在促进剂用途上没有活性
• 氮上的三个甲基都用乙基取代，其成为胆碱性拮抗剂
• 将氮上其中一个甲基用乙基或丙基取代，其仍有活性但活性低于乙酰胆碱
• 一个一个把氮上的甲基以氢取代，其蕈毒碱活性则一个一个减少

修改乙基基团

• 如碳链加长，活性会迅速降低
• 氮原子与末端氢之间的距离不能超过五个碳原子
• 对于蕈毒碱受体，要产生生理活性，分子大小不能大于乙酰胆碱
• 承上，虽较大的乙酰胆碱类似物能与受体结合，但会展现出拮抗性质
• 将乙基上的氢原子替换成比甲基大的烷基，则活性比乙酰胆碱还低
• 在 β 碳（四级胺为原点）接上甲基，形成名为 Methacholine 的化合物，其活性与乙酰胆碱相当，且有较高的蕈毒碱受体选择性
  • 此化合物物有立体中心
  • S-(+)-methacholine 的活性与乙酰胆碱相当
  • R-(-)-methacholine 的活性比乙酰胆碱低 20 倍
  • 乙烯胆碱酯酶水解 S-(+)-methacholine 的速度比水解乙酰胆碱慢一半
  • 乙烯胆碱酯酶不会水解 R-(-)-methacholine，因此可以做为较弱的竞争性抑制剂

    

• 在 α 碳上接上甲基，虽然在 mAChRs 和 nAChRs 上活性皆降低，却展现较高的尼古丁受体选择性

修改酰氧基团

• 将乙酰基置换成丙酰或丁酰，则活性比乙酰胆碱低
• 因为乙酰胆碱的短暂药效与化学不稳定性归因于迅速被水解，为了发展出更好的蕈毒碱性疗效，将乙酰基团置换成其他可以抵抗水解的官能基
• 因此合成出 Carbachol，在蕈毒碱与尼古丁受体上皆有良好促进剂活性
  • 因为 carbonyl 较不亲电性，因此在水解情况下比 carboxylate ester 更稳定

    

• 其他，尚有将酰基换成醚基，如 Choline ethyl ether，展现显著的蕈毒碱活性、化学稳定，但没有应用于临床上
• 以及，将酰基换成酮基，如 Alkalminoketones
• 以上两点得知，对于蕈毒碱促进剂活性，酯基与羰基并非必要官能基

结论

• 分子中一定要有氮原子，可以产生正电荷，以四级铵最好
• 为了达到最好药效，氮上的取代基大小不能超过甲基的大小
  • 氮上必须要有两个甲基，第三个用较大的烷基取代是可以，但会失去活性
• 分子中应要有氧原子，最好是酯类类似氧，可以提供氢键
• 较大的酯基，会使活性丧失
• 在氧原子与氮原子之间应以两个碳做连接
• 整个分子的大小不能做太大的改变

键结示意图

依上述的 SAR，并配合 NMR 与 X-ray 衍射等现代仪器，刻划出的键结状况如下图

• 从 SAR 可知，乙酰胆碱与受体间紧密结合，少有改变的空间
• 氮上的两个甲基分别被两个 pocket 紧密包围，而第三个甲基位于相对较空旷的地方，因此可以修改成其他稍大的取代基
• 四级铵与 Asp 键结，亦有学者认为苯基氨基酸（如：Tyr）与其键结，形成诱导偶极力（实验发现，的确有三个 Tyr 位于那 pocket，因此这项论点也有可能）
• 酯基与 Asn 键结被认为很重要，受体上有一个 pocket，可以包围酯基上的甲基，但 pocket 可以容纳的体积小，只能是甲基