药物化学/胆碱能药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶/构效关系
外观
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乙酰胆碱结构可以分成三个部分:
- 乙酰部分酰氧基团
- 中间部分的乙烷基团
- 末端的四级铵基团
修改四级铵基团
[编辑]- 将氮原子改成砷、磷、硫和硅,虽具有乙酰胆碱活性,但活性差
- 因此只位置只能是带有电荷的原子:氮,才有明显的蕈毒碱活性
- 用较大的烷基取代氮上的甲基,其在促进剂用途上没有活性
- 氮上的三个甲基都用乙基取代,其成为胆碱性拮抗剂
- 将氮上其中一个甲基用乙基或丙基取代,其仍有活性但活性低于乙酰胆碱
- 一个一个把氮上的甲基以氢取代,其蕈毒碱活性则一个一个减少
修改乙基基团
[编辑]- 如碳链加长,活性会迅速降低
- 氮原子与末端氢之间的距离不能超过五个碳原子
- 对于蕈毒碱受体,要产生生理活性,分子大小不能大于乙酰胆碱
- 承上,虽较大的乙酰胆碱类似物能与受体结合,但会展现出拮抗性质
- 将乙基上的氢原子替换成比甲基大的烷基,则活性比乙酰胆碱还低
- 在 β 碳(四级胺为原点)接上甲基,形成名为 Methacholine 的化合物,其活性与乙酰胆碱相当,且有较高的蕈毒碱受体选择性
- 此化合物物有立体中心
- S-(+)-methacholine 的活性与乙酰胆碱相当
- R-(-)-methacholine 的活性比乙酰胆碱低 20 倍
- 乙烯胆碱酯酶水解 S-(+)-methacholine 的速度比水解乙酰胆碱慢一半
- 乙烯胆碱酯酶不会水解 R-(-)-methacholine,因此可以做为较弱的竞争性抑制剂
- 在 α 碳上接上甲基,虽然在 mAChRs 和 nAChRs 上活性皆降低,却展现较高的尼古丁受体选择性
修改酰氧基团
[编辑]- 将乙酰基置换成丙酰或丁酰,则活性比乙酰胆碱低
- 因为乙酰胆碱的短暂药效与化学不稳定性归因于迅速被水解,为了发展出更好的蕈毒碱性疗效,将乙酰基团置换成其他可以抵抗水解的官能基
- 因此合成出 Carbachol,在蕈毒碱与尼古丁受体上皆有良好促进剂活性
- 因为 carbonyl 较不亲电性,因此在水解情况下比 carboxylate ester 更稳定
- 其他,尚有将酰基换成醚基,如 Choline ethyl ether,展现显著的蕈毒碱活性、化学稳定,但没有应用于临床上
- 以及,将酰基换成酮基,如 Alkalminoketones
- 以上两点得知,对于蕈毒碱促进剂活性,酯基与羰基并非必要官能基
结论
[编辑]- 分子中一定要有氮原子,可以产生正电荷,以四级铵最好
- 为了达到最好药效,氮上的取代基大小不能超过甲基的大小
- 氮上必须要有两个甲基,第三个用较大的烷基取代是可以,但会失去活性
- 分子中应要有氧原子,最好是酯类类似氧,可以提供氢键
- 较大的酯基,会使活性丧失
- 在氧原子与氮原子之间应以两个碳做连接
- 整个分子的大小不能做太大的改变
键结示意图
[编辑]依上述的 SAR,并配合 NMR 与 X-ray 绕射等现代仪器,刻划出的键结状况如下图
- 从 SAR 可知,乙酰胆碱与受体间紧密结合,少有改变的空间
- 氮上的两个甲基分别被两个 pocket 紧密包围,而第三个甲基位于相对较空旷的地方,因此可以修改成其他稍大的取代基
- 四级铵与 Asp 键结,亦有学者认为苯基氨基酸(如:Tyr)与其键结,形成诱导偶极力(实验发现,的确有三个 Tyr 位于那 pocket,因此这项论点也有可能)
- 酯基与 Asn 键结被认为很重要,受体上有一个 pocket,可以包围酯基上的甲基,但 pocket 可以容纳的体积小,只能是甲基