药物化学/胆碱能药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶/蕈毒碱受体拮抗剂/构效关系

• Atropine 是抗胆碱性药物的原型，提供结构模型领导设计合成蕈毒碱受体拮抗剂将近 70 年
• 图中 Atropine 中间部分与 Acetylcholine 相似

• 虽然胺基与酯基氧相聚两个碳以上，但 Atropine 的环使的这两个原子间的距离与乙酰胆碱相似

  

• 乙酰胆碱与 Atropine 皆是胺基醇酯类，结构上最大的不同是酰基的大小
• 药物化学家基于大小是阻断作用的主要因素，合成许多胺基醇乙酸酯化合物以推估生物活性
• 众多实验结果表明，最具有药效的拮抗剂，结构上，于 α 碳上（以酰基部分的羰基起）有两个脂肪环取代，此为第一个典型的蕈毒碱受体拮抗剂构效关系

  

构效关系研究

• Atropine 具有 CNS 副作用，因为它的三级胺，使其能通过血脑障壁，为了减少 CNS 副作用，改成不能通过血脑障壁的四级铵

• 然后进一步地，将氮上的取代基简化：都变成甲基
• 接着，将复杂的环简化

  

构效关系要点

• R1 与 R2 取代应为环或是杂环，以达到最高拮抗效价
  • 两个环可以相同，但两个不同的环之效价比较好
  • 一般而言，其中一个环为芳香环，另一个则为饱和或是仅有一个双箭的环
  • R1 和 R2 取代必须是亲脂性
  • R1、R2 可以混在一起形成 fused 芳香三环，像是 Propabtheline

    

  • R1 和 R2 取代有大小限制
• R3 取代可以是氢原子、OH 基团、甲氧基、或是甲酰胺、也可以是 R1 和 R2 环的一个部分
  • 当 R3 取代为 OH 基或是甲氧基，其拮抗效价往往比缺乏此基团的类似物高
• X 取代可以是醚基氧，或者是直接用碳原子
  • 当 X 取代为酯基，抗胆碱效价最好，但酯基不是蕈毒碱受体拮抗剂的必要结构
• 当 N 取代为四级铵，抗胆碱效价最好，但非必要，因为三级胺也有拮抗活性；烷类取代通常是甲基、乙基、丙基或是异丙基
• 环取代碳与氮原子距离显然并不是很关键，长度可以是 2 到 4 个碳原子，两个碳原子的距离效价最好

结论

• 从 SAR 可知，拮抗剂得分子大小比促进剂大，因此认为 R1 和 R2 取代应与结合位外的地方结合
• 整个乙酰胆碱外加额外的亲脂性键结部分，药物分子整体形状必须为 T 或是 Ｙ 型