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生物化学与分子生物学/细胞信号转导异常与疾病

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细胞信号转导的分子机制 - 细胞信号转导概述 - 细胞内信号转导分子 - 细胞受体介导的细胞内信号转导 - 细胞信号转导的基本规律 - 细胞信号转导异常与疾病
信号转导机制研究在医学发展中的意义主要体现在两个方面,一是对发病机制的深入认识,二是为疾病诊断提供新的标记物和治疗提供新靶位。目前,人们对信号转导机制及信号转导异常与疾病关系的认识还相对有限,该领域研究的不断深入将为新的诊断和治疗技术提供更多的依据。

信号转导异常可发生在两个层次

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引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的,基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。细胞信号转导异常可以局限于单一途径,亦可同时或先后累及多条信号转导 途径造成信号转导网络失衡。细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂,但基本上可从两个层次来认识,即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。

受体异常激活和失能

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1、受体异常激活 在正常情况下,受体只有在结合外源信号分子后才能激活,并向细胞内传递信号。但基因突变可导致异常受体的产生,不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号途径。如EGF受体只有在结合EGF后才能激活MAPK途径,但ERB-B癌基因表达的变异型EGF受体则不同,该受体缺乏与配体结合的胞外区,而其胞内区则处于活性状态,因而可持续激活MAPK途径。
在某些条件下,受体编码基因可因某些因素的调控作用而过度表达,使细胞表面呈现远远多于正常细胞的受体数量。在这种情况下,外源信号所诱导的细胞内信号转导途径的激活水平会远远高于正常细胞,使靶细胞对外源信号的刺激反应过度。
外源信号异常也可导致受体的异常激活。如自身免疫性甲状腺病中,病人产生针对促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)受体的抗体。TSH受体抗体分为两种,其中一种是刺激性抗体,与TSH受体结合后能模拟TSH 的作用,在没有TSH存在时也可以激活TSH受体。
2、受体异常失活 受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时,可导致受体异常失能,不能 正常传递信号。如基因突变可导致遗传性胰岛素受体异常,包括:①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解加速导致受体数量减少;②受体与配体的亲和力降低,如735位精氨酸突变为丝氨酸可导致受体与胰岛素亲和力下降;③RTK活性降低,如1008位甘氨酸突变为绷氨酸可致胞内区PTK结构域异常,从而使之磷酸化酪氨酸残基的能力减弱。在这些情况下,受体均不能正常传递胰岛素的信号。
自身免疫性疾病中产生的自身抗体,也可能导致特定受体失活。如前述自身免疫性甲状腺病中产生的TSH受体的两种抗体中,有一种是阻断性抗体。这种抗体与TSH受体结合后,可抑制受体与TSH结合,从而减弱或抑制受体的激活,不能传递TSH的信号。

信号转导分子的异常激活和失活

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细胞内信号转导分子可因各种原因而发生功能的改变。如果其功能异常激活,可持续向下游传递信号,而不依赖外源信号及上游信号转导分子的激活。如果信号转导分子失活,则导致信号传递的中断,使细胞失去对外源信号的反应性。
1、细胞内信号转导分子异常激活 细胞内信号转导分子的结构发生改变,可导致其激活并维持在活性状态。如三聚体G蛋白的α亚基可因基因突变而发生功能改变。当α亚基的201位精氨酸被半胱氨酸或组氨酸所取代、或227位谷氨酰胺被精氨酸取代时,可致α亚基失去GTP酶活性,使α亚基处于持续激活状态,因而待续向下游传递信号。此外,霍乱毒素的A亚基进入小肠上皮细胞后,可直接结合G蛋白的α亚基,使其发生ADP-核糖化修饰,抑制其GTP酶活性,导致α亚基持续激活。
小分子G蛋白Ras也可因基因突变而导致其异常激活。Ras的12位或13位甘氨酸、61位谷氨酰胺被其他氨基酸取代时,均可导致Ras的GTP酶活性降低,使其处于持续活化状态。
2、细胞内信号转导分子异常失活 细胞内信号转导分子表达降低或结构改变,可导致其失活。胰岛素受体介导的信号转导途径中包括PI-3K途径。基因突变可导致PI-3K的p85亚基表达下调或结构改变,使PI-3K不能正常激活或不能达到正常激活水平,因而不能正常传递胰岛素信号。
在遗传性假性甲状旁腺素低下疾病中,甲状旁腺素信号途径中G蛋白的α亚基基因的起始密码子突变为GTG,使得核糖体只能利用第二个ATC(第60位密码子)起始翻译,产生N-端缺失了59个氨基酸残基的异常α亚基,从而使G蛋白不能向下游传递信号。

信号转导异常可导致疾病的发生

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异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能,从而导致疾病的发生,或影响疾病的 过程。许多疾病的发生和发展都与信号转导异常有关。本节主要通过一些具体的例子说明较典型的 信号转导异常与疾病的关系。

信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型

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  1. 细胞获得异常的增殖能力 正常细胞的增殖在体内受到严格控制。机体通过生长因子调控细胞的增殖能力。当ERB-B癌基因异常表达时,细胞不依赖EGF的存在而待续产生活化信号,从而使细胞获得持续增殖的能力。MAPK途径是调控细胞增殖的重要信号转导途径,RAS基因突变时,使Ras蛋白处于持续激活状态,因而使 MAPK途径待续激活这是肿瘤细胞持续增殖的重要机制之一。
  2. 细胞的分泌功能异常 生长激素(growth hormone, GH)的功能是促进机体生长。GH的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节,GH释放激素通过激活G蛋白、促进cAMP水平升高而促进分泌GH的细胞增殖和分泌功能;生长抑素则通过降低cAMP水平抑制GH分泌。当α亚基由于突变而失去GTP酶活性时,G蛋白处于异常的激活状态,垂体细胞分泌功能活跃。GH的过度分泌,可刺激骨骼过度生长,在成人引起肢端肥大症,在儿童引起巨人症。
  3. 细胞膜通透性改变 霍乱毒素的A亚基使G蛋白处于持续激活状态,持续激活PKA。PKA通过将小肠上皮细胞膜上的蛋白质磷酸化而改变细胞膜的通透性,Na+通道和氯离子通道持续开放,造成水与电解质的大量丢失,引起腹泻和水电解质紊乱等症状。

信号转导异常导致细胞正常功能缺失

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  1. 失去正常的分泌功能 如TSH受体的阻断性抗体可抑制TSH对受体的激活作用,从而抑制甲状腺素的分泌,最终可导致甲状腺功能减退。
  2. 失去正常的反应性 慢性长期儿茶酚胺刺激可以导致β-肾上腺素能受体(β-AR)表达下降,并使心肌细胞失去对肾上腺素的反应性,细胞内cAMP水平降低,从而导致心肌收缩功能不足。
  3. 失去正常的生理调节能力 胰岛素受体异常是一个最典型的例子。由于细胞受体功能异常而不能对胰岛素产生反应,不能正常摄入和贮存葡萄糖,从而导致血糖水平升高。

抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)的受体是G蛋白偶联受体,ADH V2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。该受体激活后,通过cAMP-PKA 途径使微丝微管磷酸化,促进位于细胞质内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内,集合管上皮细胞膜对水的通透性增加,管腔内水进入细胞,并按渗透梯度转移到肾间质,使肾小管腔内尿液浓缩。基因突变可导致ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常,不能传递ADH的刺激信号,集合管上皮细胞不能有效进行水的重吸收,导致肾性尿崩症的发生。

细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位

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细胞信号转导机制研究的发展,尤其是对于各种疾病过程中的信号转导异常的不断认识,为发展新的疾病诊断和治疗手段提供了更多的机会。在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶位,由此产生了信号转导药物这一概念。信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的出发点,尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。
一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较小的副作用,主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在,如果该途径广泛存在于各种细胞内,其副作用则很难控制。二是药物自身的选择性,对信号转导分子的选择性越高,副作用就越小。基于上述两点,人们一方面正在努力筛选和改造已有的化合物,以发现具有更高选择性的信号转导分子的激动剂和抑制剂,同时也在努力了解信号转导分子在不同细胞的分布情况。这些努力已经使得一些药物得以用于临床,特别是在肿瘤治疗领域。