生物化學與分子生物學/細胞信號轉導異常與疾病

細胞信號轉導的分子機制 - 細胞信號轉導概述 - 細胞內信號轉導分子 - 細胞受體介導的細胞內信號轉導 - 細胞信號轉導的基本規律 - 細胞信號轉導異常與疾病
信號轉導機制研究在醫學發展中的意義主要體現在兩個方面，一是對發病機制的深入認識，二是為疾病診斷提供新的標記物和治療提供新靶位。目前，人們對信號轉導機制及信號轉導異常與疾病關係的認識還相對有限，該領域研究的不斷深入將為新的診斷和治療技術提供更多的依據。

信號轉導異常可發生在兩個層次

引起細胞信號轉導異常的原因是多種多樣的，基因突變、細菌毒素、自身抗體和應激等均可導致細胞信號轉導的異常。細胞信號轉導異常可以局限於單一途徑，亦可同時或先後累及多條信號轉導途徑造成信號轉導網絡失衡。細胞信號轉導異常的原因和機制雖然很複雜，但基本上可從兩個層次來認識，即受體功能異常和細胞內信號轉導分子的功能異常。

受體異常激活和失能

1、受體異常激活 在正常情況下，受體只有在結合外源信號分子後才能激活，並向細胞內傳遞信號。但基因突變可導致異常受體的產生，不依賴外源信號的存在而激活細胞內的信號途徑。如EGF受體只有在結合EGF後才能激活MAPK途徑，但ERB-B癌基因表達的變異型EGF受體則不同，該受體缺乏與配體結合的胞外區，而其胞內區則處於活性狀態，因而可持續激活MAPK途徑。
在某些條件下，受體編碼基因可因某些因素的調控作用而過度表達，使細胞表面呈現遠遠多於正常細胞的受體數量。在這種情況下，外源信號所誘導的細胞內信號轉導途徑的激活水平會遠遠高於正常細胞，使靶細胞對外源信號的刺激反應過度。
外源信號異常也可導致受體的異常激活。如自身免疫性甲狀腺病中，病人產生針對促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）受體的抗體。TSH受體抗體分為兩種，其中一種是刺激性抗體，與TSH受體結合後能模擬TSH 的作用，在沒有TSH存在時也可以激活TSH受體。
2、受體異常失活 受體分子數量、結構或調節功能發生異常變化時，可導致受體異常失能，不能正常傳遞信號。如基因突變可導致遺傳性胰島素受體異常，包括：①受體合成減少或結構異常的受體在細胞內分解加速導致受體數量減少；②受體與配體的親和力降低，如735位精氨酸突變為絲氨酸可導致受體與胰島素親和力下降；③RTK活性降低，如1008位甘氨酸突變為繃氨酸可致胞內區PTK結構域異常，從而使之磷酸化酪氨酸殘基的能力減弱。在這些情況下，受體均不能正常傳遞胰島素的信號。
自身免疫性疾病中產生的自身抗體，也可能導致特定受體失活。如前述自身免疫性甲狀腺病中產生的TSH受體的兩種抗體中，有一種是阻斷性抗體。這種抗體與TSH受體結合後，可抑制受體與TSH結合，從而減弱或抑制受體的激活，不能傳遞TSH的信號。

信號轉導分子的異常激活和失活

細胞內信號轉導分子可因各種原因而發生功能的改變。如果其功能異常激活，可持續向下游傳遞信號，而不依賴外源信號及上游信號轉導分子的激活。如果信號轉導分子失活，則導致信號傳遞的中斷，使細胞失去對外源信號的反應性。
1、細胞內信號轉導分子異常激活 細胞內信號轉導分子的結構發生改變，可導致其激活並維持在活性狀態。如三聚體G蛋白的α亞基可因基因突變而發生功能改變。當α亞基的201位精氨酸被半胱氨酸或組氨酸所取代、或227位穀氨醯胺被精氨酸取代時，可致α亞基失去GTP酶活性，使α亞基處於持續激活狀態，因而待續向下游傳遞信號。此外，霍亂毒素的A亞基進入小腸上皮細胞後，可直接結合G蛋白的α亞基，使其發生ADP-核糖化修飾，抑制其GTP酶活性，導致α亞基持續激活。
小分子G蛋白Ras也可因基因突變而導致其異常激活。Ras的12位或13位甘氨酸、61位穀氨醯胺被其他胺基酸取代時，均可導致Ras的GTP酶活性降低，使其處於持續活化狀態。
2、細胞內信號轉導分子異常失活 細胞內信號轉導分子表達降低或結構改變，可導致其失活。胰島素受體介導的信號轉導途徑中包括PI-3K途徑。基因突變可導致PI-3K的p85亞基表達下調或結構改變，使PI-3K不能正常激活或不能達到正常激活水平，因而不能正常傳遞胰島素信號。
在遺傳性假性甲狀旁腺素低下疾病中，甲狀旁腺素信號途徑中G蛋白的α亞基基因的起始密碼子突變為GTG,使得核糖體只能利用第二個ATC(第60位密碼子）起始翻譯，產生N-端缺失了59個胺基酸殘基的異常α亞基，從而使G蛋白不能向下游傳遞信號。

信號轉導異常可導致疾病的發生

異常的信號轉導可使細胞獲得異常功能或者失去正常功能，從而導致疾病的發生，或影響疾病的過程。許多疾病的發生和發展都與信號轉導異常有關。本節主要通過一些具體的例子說明較典型的信號轉導異常與疾病的關係。

信號轉導異常導致細胞獲得異常功能或表型

細胞獲得異常的增殖能力 正常細胞的增殖在體內受到嚴格控制。機體通過生長因子調控細胞的增殖能力。當ERB-B癌基因異常表達時，細胞不依賴EGF的存在而待續產生活化信號，從而使細胞獲得持續增殖的能力。MAPK途徑是調控細胞增殖的重要信號轉導途徑，RAS基因突變時，使Ras蛋白處於持續激活狀態，因而使 MAPK途徑待續激活這是腫瘤細胞持續增殖的重要機制之一。
細胞的分泌功能異常 生長激素(growth hormone, GH)的功能是促進機體生長。GH的分泌受下丘腦GH釋放激素和生長抑素的調節，GH釋放激素通過激活G蛋白、促進cAMP水平升高而促進分泌GH的細胞增殖和分泌功能；生長抑素則通過降低cAMP水平抑制GH分泌。當α亞基由於突變而失去GTP酶活性時，G蛋白處於異常的激活狀態，垂體細胞分泌功能活躍。GH的過度分泌，可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大症，在兒童引起巨人症。
細胞膜通透性改變 霍亂毒素的A亞基使G蛋白處於持續激活狀態，持續激活PKA。PKA通過將小腸上皮細胞膜上的蛋白質磷酸化而改變細胞膜的通透性，Na⁺通道和氯離子通道持續開放，造成水與電解質的大量丟失，引起腹瀉和水電解質紊亂等症狀。

信號轉導異常導致細胞正常功能缺失

失去正常的分泌功能 如TSH受體的阻斷性抗體可抑制TSH對受體的激活作用，從而抑制甲狀腺素的分泌，最終可導致甲狀腺功能減退。
失去正常的反應性 慢性長期兒茶酚胺刺激可以導致β-腎上腺素能受體(β-AR)表達下降，並使心肌細胞失去對腎上腺素的反應性，細胞內cAMP水平降低，從而導致心肌收縮功能不足。
失去正常的生理調節能力 胰島素受體異常是一個最典型的例子。由於細胞受體功能異常而不能對胰島素產生反應，不能正常攝入和貯存葡萄糖，從而導致血糖水平升高。

抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)的受體是G蛋白偶聯受體，ADH V2受體位於遠端腎小管或集合管上皮細胞膜。該受體激活後，通過cAMP-PKA 途徑使微絲微管磷酸化，促進位於細胞質內的水通道蛋白向集合管上皮細胞管腔側膜移動並插入膜內，集合管上皮細胞膜對水的通透性增加，管腔內水進入細胞，並按滲透梯度轉移到腎間質，使腎小管腔內尿液濃縮。基因突變可導致ADH受體合成減少或受體胞外環結構異常，不能傳遞ADH的刺激信號，集合管上皮細胞不能有效進行水的重吸收，導致腎性尿崩症的發生。

細胞信號轉導分子是重要的藥物作用靶位

細胞信號轉導機制研究的發展，尤其是對於各種疾病過程中的信號轉導異常的不斷認識，為發展新的疾病診斷和治療手段提供了更多的機會。在研究各種病理過程中發現的信號轉導分子結構與功能的改變為新藥的篩選和開發提供了靶位，由此產生了信號轉導藥物這一概念。信號轉導分子的激動劑和抑制劑是信號轉導藥物研究的出發點，尤其是各種蛋白激酶的抑制劑更是被廣泛用作母體藥物進行抗腫瘤新藥的研發。
一種信號轉導干擾藥物是否可以用於疾病的治療而又具有較小的副作用，主要取決於兩點。一是它所干擾的信號轉導途徑在體內是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在於各種細胞內，其副作用則很難控制。二是藥物自身的選擇性，對信號轉導分子的選擇性越高，副作用就越小。基於上述兩點，人們一方面正在努力篩選和改造已有的化合物，以發現具有更高選擇性的信號轉導分子的激動劑和抑制劑，同時也在努力了解信號轉導分子在不同細胞的分佈情況。這些努力已經使得一些藥物得以用於臨床，特別是在腫瘤治療領域。