细胞生物学/细胞分化的影响因素

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细胞间相互作用对细胞分化的影响

在个体发育过程中，随着胚胎细胞数目的不断增加，细胞之间的相互作用对细胞分化的影响越来越重要。原肠胚以后，三个胚层的发育前途虽已确定，但各胚层进一步发育还有赖于细胞群之间的相互作用，这种作用可视为细胞外的因素对细胞分化的调节。胚胎细胞间的相互作用协调了细胞分化的方向。

胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导

胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象，称为胚胎诱导(embryonic induction)。起诱导作用的细胞或组织称为诱导细胞或诱导组织，被诱导而发生分化的细胞或组织称为反应细胞或反应组织。胚胎诱导现象最初是由Spemann在胚胎移植(embryonic graft)实验过程中发现的，他因此获得了1935年的诺贝尔生理学或医学奖。
研究表明，胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的。在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向相应的组织器官分化。例如，中胚层脊索诱导其表面毅盖的外胚层形成神经板，这是初级诱导；神经板卷成神经管后，其前端进一步膨大形成原脑，原脑两侧突出的视杯诱导其上方的外胚层形成晶状体，此为次级诱导；晶状体又诱导覆盖在其上方的外胚层形成角膜，这为三级诱导。不同胚层细胞通过这种进行性的相互作用实现胚胎细胞分化。个体发育过程中，胚胎诱导具有严格的区域特异性和发育时空限制性。
为什么会发生胚胎诱导现象，胚胎诱导的分子基础是什么？研究表明，胚胎诱导是通过诱导组织释放的各种旁分泌因子(paracrine factor)实现的。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远的浓度梯度，它们与反应组织细胞表面的受体结合，将信号传递至细胞内，通过调节反应组织细胞的基因表达而诱导其发育和分化。发育过程中常见的旁分泌因子有：①成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)；②Hedgehog家族蛋白，脊椎动物中至少有三个果蝇Hedgehog基因同源体：shh(sonic hedgehog), dhh(desert hedgehog)和ihh(indian hedgehog)；③Wnt家族蛋白，为富含半胱氨酸的糖蛋白，在脊椎动物中至少有15个家族成员，其名称由wingless和integrated融合而成。wingless为果蝇分节极性基因，integrated是它的脊椎动物同源体；④TGF-β超家族，由30多个结构相关的成员组成，包括TGF-13家族、活化素(activin)家族、骨形成蛋白(bone morphogenetic proLein, BMP)家族及Vgl家族等。这些因子在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚胎细胞中的表达差异，提供了胚胎发育过程中的位置信息。典型的例子是含有产生sonic hedgehog蛋白的胚胎细胞团的移植实验。原位杂交结果显示，sonic hedgehog mRNA也存在于胚胎的翅芽中，但仅定位于将来发育为翅膀小趾的翅芽后部。如果把另一产生sonic hedgehog蛋白的翅芽后部细胞团移植到受体宿主翅芽的前部，那么，受体宿主在以后发育成的翅膀上将出现镜向的趾重复。位置信息还表现在不同部位胚胎细胞对同一种旁分泌因子的分化效应不同，如sonic hedgehog蛋白诱导翅芽细胞发育为趾，而由脊索产生的sonic hedgehog蛋白则诱导邻近的神经管细胞分化成底板(floorplate)和运动神经元。

胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应

抑制是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。例如，把发育中的蛙胚置于含蛙心组织碎片的培养液中，胚胎将受到抑制不能产生正常的心脏。这说明，已分化的细胞可产生某种物质，抑制邻近细胞向其相同方向分化，这种物质称为抑素(chalone)。
另一种抑制现象表现为，在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞“试图”向某个特定方向分化，那么，这个细胞在启动分化指令的同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞的分化，这种现象被称为侧向抑制(lateral inhibition)。比如在脊椎动物的神经板细胞向神经前体细胞(neuronalprecursor cell)分化过程中，尽管这些神经板细胞均有发育为神经前体细胞的潜能，但只有其中的部分细胞可发育为神经前体细胞，其余的则分化为上皮性表皮细胞。这种现象是由神经板细胞间的侧向抑制作用所决定的。正是由于有诱导分化和抑制分化的存在，才使胚胎发育有序地进行，使发育的器官间得以相互区别、避免重复。

激素对细胞分化的调节

激素是远距离细胞间相互作用的分化调节因子。在个体细胞分化与发育过程中，除相邻细胞间可发生相互作用之外，不相邻的远距离的细胞之间也可发生相互作用。与介导邻近细胞间相互作用的旁分泌因子不同，远距离细胞间的相互作用由经血液循环输送至各部位的激素来完成。激素所引起的反应是按预先决定的分化程序进行的，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。激素可分为甾类激素和多肽类激素两大类；甾类激素如类固醇激素、雌激素和昆虫的蜕皮素等为脂溶性，分子小，可穿过靶细胞的细胞膜进入细胞质，与细胞质内的特异受体结合形成受体－激素复合物，该复合物入核后，能作为转录调控物，直接结合到DNA调控位点上激活（或在一些情况下抑制）特异基因的转录；多肽类激素如促甲状腺素、肾上腺素、生长激素和胰岛素等为水溶性，分子量较大，不能穿过细胞膜，而是通过与质膜上的受体结合，并经过细胞内信号转导过程将信号传递到细胞核，影响核内DNA转录。如同许多其他的细胞内信号转导途径一样，这个过程包括蛋白激酶的顺序激活。
激素影响细胞分化与发育的典型例子是动物发育过程中的变态(metam01JJhosis)效应。所谓变态，是指动物从幼体变为在形态结构和生活方式上有很大差异的成熟个体的发育过程。例如，蝇类和蛾类等昆虫，其幼虫身体被一坚硬的角质层所覆盖，运动能力有限，它需要经过多次蜕皮才能成为在空中飞舞的成虫；在两栖类，只能在水中生活的有尾蜊抖需经过变态发育才能形成可在陆地生活的无尾的蛙。研究表明，昆虫的变态发育受蜕皮激素的影响，而两栖类的变态则与甲状腺激素(T₃，T₄)有关。在哺乳动物和人类，乳腺的发育自胚胎期已开始，但直到青春期受雌激素的作用才开始迅速发育。

环境因素对细胞分化的影响

细胞分化的方向可因环境影响而改变。环境因素在调节或影响动物细胞分化与发育方面的研究越来越受到人们的重视。目前已了解到，物理的、化学的和生物性因素均可对细胞的分化与发育产生重要影响。在两栖类动物，其受精卵的背-腹轴确定除了取决于精子穿透进入卵的位点之外，还和重力的影响有关。在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响较大，环境信号启动基因的表达不同，从而影响动物的性别。比如，孵化温度可以决定某些爬行动物（如鳄鱼）的性别，在其受精卵发育的一个特定时期，温度是性别分化的决定因子，在低温下孵化产生一种性别，在高温下孵化则产生另一种性别。而哺乳类动物（包括人类）B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激。目前已发现许多环境因素可干扰人类的正常发育。例如，碘缺乏将引起甲状腺肿、精神发育和生长发育迟缓；在妊娠期感染风疹病毒易引起发育畸形，该病毒主要作用于胚胎的视觉器官和心脏，引起先天性白内障和心脏发育畸形。有关环境因素影响细胞分化与发育的机制也是目前生物医学研究的重要领域之一。该领域的深入研究，可望为环境有害物质引起的出生缺陷和发育畸形等提供新的干预靶点。