細胞生物學/細胞分化的影響因素

細胞分化 - 細胞分化的基本概念 - 細胞分化的分子基礎 - 細胞分化的影響因素 - 細胞分化與醫學

細胞間相互作用對細胞分化的影響

在個體發育過程中，隨着胚胎細胞數目的不斷增加，細胞之間的相互作用對細胞分化的影響越來越重要。原腸胚以後，三個胚層的發育前途雖已確定，但各胚層進一步發育還有賴於細胞群之間的相互作用，這種作用可視為細胞外的因素對細胞分化的調節。胚胎細胞間的相互作用協調了細胞分化的方向。

胚胎細胞間相互作用的主要表現形式是胚胎誘導

胚胎發育過程中，一部分細胞對鄰近細胞產生影響並決定其分化方向的現象，稱為胚胎誘導(embryonic induction)。起誘導作用的細胞或組織稱為誘導細胞或誘導組織，被誘導而發生分化的細胞或組織稱為反應細胞或反應組織。胚胎誘導現象最初是由Spemann在胚胎移植(embryonic graft)實驗過程中發現的，他因此獲得了1935年的諾貝爾生理學或醫學獎。
研究表明，胚胎細胞間的相互誘導作用是有層次的。在三個胚層中，中胚層首先獨立分化，該過程對相鄰胚層有很強的分化誘導作用，促進內胚層、外胚層各自向相應的組織器官分化。例如，中胚層脊索誘導其表面毅蓋的外胚層形成神經板，這是初級誘導；神經板捲成神經管後，其前端進一步膨大形成原腦，原腦兩側突出的視杯誘導其上方的外胚層形成晶狀體，此為次級誘導；晶狀體又誘導覆蓋在其上方的外胚層形成角膜，這為三級誘導。不同胚層細胞通過這種進行性的相互作用實現胚胎細胞分化。個體發育過程中，胚胎誘導具有嚴格的區域特異性和發育時空限制性。
為什麼會發生胚胎誘導現象，胚胎誘導的分子基礎是什麼？研究表明，胚胎誘導是通過誘導組織釋放的各種旁分泌因子(paracrine factor)實現的。這些旁分泌因子以誘導組織為中心形成由近及遠的濃度梯度，它們與反應組織細胞表面的受體結合，將信號傳遞至細胞內，通過調節反應組織細胞的基因表達而誘導其發育和分化。發育過程中常見的旁分泌因子有：①成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)；②Hedgehog家族蛋白，脊椎動物中至少有三個果蠅Hedgehog基因同源體：shh(sonic hedgehog), dhh(desert hedgehog)和ihh(indian hedgehog)；③Wnt家族蛋白，為富含半胱氨酸的糖蛋白，在脊椎動物中至少有15個家族成員，其名稱由wingless和integrated融合而成。wingless為果蠅分節極性基因，integrated是它的脊椎動物同源體；④TGF-β超家族，由30多個結構相關的成員組成，包括TGF-13家族、活化素(activin)家族、骨形成蛋白(bone morphogenetic proLein, BMP)家族及Vgl家族等。這些因子在胚胎的不同發育階段以及處於不同位置的胚胎細胞中的表達差異，提供了胚胎發育過程中的位置信息。典型的例子是含有產生sonic hedgehog蛋白的胚胎細胞團的移植實驗。原位雜交結果顯示，sonic hedgehog mRNA也存在於胚胎的翅芽中，但僅定位於將來發育為翅膀小趾的翅芽後部。如果把另一產生sonic hedgehog蛋白的翅芽後部細胞團移植到受體宿主翅芽的前部，那麼，受體宿主在以後發育成的翅膀上將出現鏡向的趾重複。位置信息還表現在不同部位胚胎細胞對同一種旁分泌因子的分化效應不同，如sonic hedgehog蛋白誘導翅芽細胞發育為趾，而由脊索產生的sonic hedgehog蛋白則誘導鄰近的神經管細胞分化成底板(floorplate)和運動神經元。

胚胎細胞間的相互作用還表現為細胞分化的抑制效應

抑制是指在胚胎發育中已分化的細胞抑制鄰近細胞進行相同分化而產生的負反饋調節作用。例如，把發育中的蛙胚置於含蛙心組織碎片的培養液中，胚胎將受到抑制不能產生正常的心臟。這說明，已分化的細胞可產生某種物質，抑制鄰近細胞向其相同方向分化，這種物質稱為抑素(chalone)。
另一種抑制現象表現為，在具有相同分化命運的胚胎細胞中，如果一個細胞「試圖」向某個特定方向分化，那麼，這個細胞在啟動分化指令的同時也發出另一個信號去抑制鄰近細胞的分化，這種現象被稱為側向抑制(lateral inhibition)。比如在脊椎動物的神經板細胞向神經前體細胞(neuronalprecursor cell)分化過程中，儘管這些神經板細胞均有發育為神經前體細胞的潛能，但只有其中的部分細胞可發育為神經前體細胞，其餘的則分化為上皮性表皮細胞。這種現象是由神經板細胞間的側向抑制作用所決定的。正是由於有誘導分化和抑制分化的存在，才使胚胎發育有序地進行，使發育的器官間得以相互區別、避免重複。

激素對細胞分化的調節

激素是遠距離細胞間相互作用的分化調節因子。在個體細胞分化與發育過程中，除相鄰細胞間可發生相互作用之外，不相鄰的遠距離的細胞之間也可發生相互作用。與介導鄰近細胞間相互作用的旁分泌因子不同，遠距離細胞間的相互作用由經血液循環輸送至各部位的激素來完成。激素所引起的反應是按預先決定的分化程序進行的，是個體發育晚期的細胞分化調控方式。激素可分為甾類激素和多肽類激素兩大類；甾類激素如類固醇激素、雌激素和昆蟲的蛻皮素等為脂溶性，分子小，可穿過靶細胞的細胞膜進入細胞質，與細胞質內的特異受體結合形成受體－激素複合物，該複合物入核後，能作為轉錄調控物，直接結合到DNA調控位點上激活（或在一些情況下抑制）特異基因的轉錄；多肽類激素如促甲狀腺素、腎上腺素、生長激素和胰島素等為水溶性，分子量較大，不能穿過細胞膜，而是通過與質膜上的受體結合，並經過細胞內信號轉導過程將信號傳遞到細胞核，影響核內DNA轉錄。如同許多其他的細胞內信號轉導途徑一樣，這個過程包括蛋白激酶的順序激活。
激素影響細胞分化與發育的典型例子是動物發育過程中的變態(metam01JJhosis)效應。所謂變態，是指動物從幼體變為在形態結構和生活方式上有很大差異的成熟個體的發育過程。例如，蠅類和蛾類等昆蟲，其幼蟲身體被一堅硬的角質層所覆蓋，運動能力有限，它需要經過多次蛻皮才能成為在空中飛舞的成蟲；在兩棲類，只能在水中生活的有尾蜊抖需經過變態發育才能形成可在陸地生活的無尾的蛙。研究表明，昆蟲的變態發育受蛻皮激素的影響，而兩棲類的變態則與甲狀腺激素(T₃，T₄)有關。在哺乳動物和人類，乳腺的發育自胚胎期已開始，但直到青春期受雌激素的作用才開始迅速發育。

環境因素對細胞分化的影響

細胞分化的方向可因環境影響而改變。環境因素在調節或影響動物細胞分化與發育方面的研究越來越受到人們的重視。目前已了解到，物理的、化學的和生物性因素均可對細胞的分化與發育產生重要影響。在兩棲類動物，其受精卵的背-腹軸確定除了取決於精子穿透進入卵的位點之外，還和重力的影響有關。在低等脊椎動物，性別決定與分化受環境因素的影響較大，環境信號啟動基因的表達不同，從而影響動物的性別。比如，孵化溫度可以決定某些爬行動物（如鱷魚）的性別，在其受精卵發育的一個特定時期，溫度是性別分化的決定因子，在低溫下孵化產生一種性別，在高溫下孵化則產生另一種性別。而哺乳類動物（包括人類）B淋巴細胞的分化與發育則依賴於外來性抗原的刺激。目前已發現許多環境因素可干擾人類的正常發育。例如，碘缺乏將引起甲狀腺腫、精神發育和生長發育遲緩；在妊娠期感染風疹病毒易引起發育畸形，該病毒主要作用於胚胎的視覺器官和心臟，引起先天性白內障和心臟發育畸形。有關環境因素影響細胞分化與發育的機制也是目前生物醫學研究的重要領域之一。該領域的深入研究，可望為環境有害物質引起的出生缺陷和發育畸形等提供新的干預靶點。