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药理学/胆碱性受体拮抗剂/化学与药物动力学(蕈毒碱受体拮抗剂)

维基教科书,自由的教学读本

可分成三类

  • 天然生物碱:Atropine、Scopolamine
  • 半合成生物碱衍生物:与天然生物碱(母药)的差别在持续时间与药理性质
  • 合成衍生物:有些具有亚型受体选择性
    • Pirenzepine,具有 M1 受体选择性
    • Darifenacin、Solifenacin:具有 M3 受体选择性

来源与化学

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  • Atropine 与其天然类似物皆为三级胺 tropic acid 酯类的生物碱
  • Atropine 与 Scopolamine 皆为酯类,结构可以拆成 aromatic acid,tropic acid 与复杂的有机碱(Tropine 或是 Scopine)
  • Atropine 和 Scopolamine 在结构上的差异在于,6 号与 7 号碳上有氧桥
  • Atropine(Hyoscyamine),即 l(-)-Hyoscyamine,来自植物颠茄( Atropa belladonna)、曼陀罗花(Datura stramonium)、美国曼陀罗花
    • 因为萃取时,迅速地消旋化,因从市面上以外消旋做贩卖
    • l(-) 异构物的效价比 d(+) 异构物大至少 100 倍
  • Scopolamine(Hyoscine),为左旋立体异构物,来自植物天仙子(Hyoscyamus niger
    • l(-)-Hyoscine 比 d(+)-Hyoscine 更有活性
  • 以下表格为具有抗蕈毒碱的化合物
    • 其中具有三级胺者,通常用于眼睛或是 CNS
    • 四级铵则常常用于周边,以及降低 CNS 副作用
四级铵,用于消化道(消化性溃疡、hypermotility)
Propantheline
Glycopyrrolate
四级铵,用于气喘 四级铵,用于帕金森氏症
Tiotropium
Benztropine
三级胺,用于周边
Pirenzepine(消化性溃疡)
Dicyclomine(消化性溃疡、hypermotility)
Tropicamide(散瞳)

构型关系(Goodman 版本)

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  • 酯基对于抗蕈毒碱活性相当重要,游离酸与碱性醇皆无抗蕈毒碱活性
  • 在酯基旁边的游离醇在活性上也很重要

吸收

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  • 三级胺
    • 天然生物碱与大部分三级胺药物由肠道或是结膜吸收,且吸收良好
    • 如果使用合适的载体,有些(像是 Scopolamine)甚至可以透过皮肤吸收
  • 四级铵
    • 相反的,四级铵药物,只有 10~30% 的剂量经过口服后可以被吸收

分布

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  • 三级胺
    • Atropine 与其他三级胺药物可以广泛分布于体内
    • 30 分钟到 1 小时,即有明显得剂量到达中枢神经系统
    • and this can limit the dose tolerated when the drug is taken for its peripheral effects (?)
    • Scopolamine 可以迅速地且完全地分布/进入 中枢神经系统,作用比其他抗蕈毒碱药物明显
  • 四级铵
    • 被脑吸收差,只有极少剂量能进入脑部,也因此中枢作用极小

代谢与排泄

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  • Atropine
    • 口服后,Atropine 从血中排除属于两相式:快速期为 2 小时,慢速期为 13 小期
    • 大约有 50% 的剂量以原型在尿液中排出
    • 剩下的药物经过水解或是共轭连接(第二期代谢),并排泄至尿中
    • Atropine 对副交感神经功能的影响在所有器官中皆会迅速下降,除了眼睛,对虹膜和睫状肌的作用可以持续 ≥ 72 小时