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药理学/胆碱性受体拮抗剂/药效学(蕈毒碱受体拮抗剂)

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作用机转[编辑]

  • Atropine
    • Atropine 可逆拮抗蕈毒碱受体,阻断胆碱性作用,无特别对哪一亚型有选择性
    • 亦即高浓度的乙酰胆碱或是相当的蕈毒碱促进剂可以抵销低剂量的 Atropine
    • 对 Atropine 敏感的组织包括唾液腺、支气管和泪腺,而分泌胃酸的 parietal cells 是最不敏感的组织
    • 对于大部分的组织,蕈毒碱受体拮抗剂阻挡外源性胆碱受体促进剂比内源性乙酰胆碱还要有效力
  • 其他药物
    • 近年证据显示,许多阻挡乙酰胆碱的药物为反向拮抗剂,此种药物包括:Atropine、Pirenzepine、Trihexyphenidyl、Ipratropium、Glycopyrrolate、Sxopolamine 的甲基衍生物
    • 不像 Atropine,其他的蕈毒碱受体拮抗剂则有中度的选择性
    • 大部分合成蕈毒碱受体拮抗剂对于非蕈毒碱受体的选择性比 Atropine 还低,例如,有些四级铵药物有明显的抗神经节作用,也有些具有拮抗组织胺受体作用
性质 M1 M2 M3
主要分布 神经 心脏、神经、平滑肌 腺体、平滑肌、内皮
主要作用 ↑IP3,↑DAG ↓cAMP,↑K+ 通道电流 ↑IP3,↑DAG
拮抗剂 Pirenzepine、Telenzepine、Dicyclomine2、Trihexphenidyl3 Gallamine1、Methoctramine、AF-DX 1164 4-DAMP4、Darifenaxin、Solifenazine、Oxybutynine、Tolterodine
约略解离常数5
Atropine 1 1 1
Pirenzepine 25 300 500
AF-DX 116 2000 65 4000
Darifanacin 70 55 8

1:临床上用于神经肌肉阻断剂 2:临床上用于抗肠道痉挛剂 3:临床上用于治疗帕金森氏症 4:目前只用于研究用 5:与 Atropine 相比,数字越小代表亲和力越高

器官系统影响(Katzung 版本)[编辑]

中枢神经系统[编辑]

  • 在常用剂量下,Atropine 对 CNS 有微弱刺激作用,尤其是副交感延脑中枢,以及对大脑有慢但长效的镇静作用,大剂量时则抑制之
  • 在建议剂量下,Scopolamine 会抑制中枢,引起昏睡作用,甚至健忘(对某些敏感个体);在毒性剂量,会引起兴奋、激动、幻觉和昏迷
  • 中枢抗蕈毒碱药物可以减低帕金森氏症带来的颤抖,Atropine,是用于治疗此疾病的首批药物之一(与多巴胺前导药并用,像是 Levodopa,可以提供更好的疗效)
  • Scopolamine 也可以避免或是恢复前庭障碍(尤其是晕车,与蕈毒碱性胆碱性传递有关),但因毒性大,做成经皮吸收贴片

眼睛[编辑]

  • 刺激蕈毒碱受体,会使瞳孔缩小
  • 此作用可以被局部服用 Atropine 或是其他三级胺药物阻断,使得 "Mydriasis" (散瞳)
  • 抗蕈毒碱药物亦可弱化睫状肌收缩,也就是所谓的 "Cycloplegia"(睫状肌麻痹),无法聚焦而无法看近物
  • 此外,抗蕈毒碱药物也会降低泪腺分泌,所以很多患者使用(大剂量)后会抱怨眼干
  • 青光眼患者禁用此类药物,会使眼压上升,加重青光眼

心血管系统[编辑]

  • 窦房结
    • 窦房结对蕈毒碱拮抗药物非常敏感
    • 低剂量的 Atropine,因为阻断节后迷走神经接头前 M1 受体,兴奋延脑中枢的迷走神经核,使释放到窦房结的乙酰胆碱减少,心跳减慢
    • 中到高度治疗剂量的 Atropine,抑制迷走神经传入窦房节(抑制 pacemaker cells 上的 M2 受体),引起心跳加快
  • 相同的机制也发生在房室节
    • Atropine 可以阻断房室节的蕈毒碱受体,明显缩短 PR 间期
  • 心房
    • 较无临床应用,除非是心房震颤、心房扑动
  • 心室
    • 在治疗剂量,较不会被蕈毒碱拮抗药物影响,因为它较少被迷走神经控制
    • 在毒性剂量,药物会阻断心室内传导
  • 血管
    • 大部分的血管,除了胸、腹部血管,不受副交感神经直接支配
    • 副交感神经会刺激冠状动脉扩张;而交感胆碱性神经会使骨骼肌血管床(vascular bed)扩张,而 Atropine 可以阻断这些扩张作用
    • 许多组织含有调控血管扩张之蕈毒碱受体的内皮细胞,这些受体都会被抗蕈毒碱药物阻断
    • 在毒性剂量,或是某些个体在正常剂量下,皮肤血管会收缩,尤其是身体的上半部分,机制未知
  • Atropine 的净作用
    • 心跳加快,但对血压影响不大

呼吸系统[编辑]

  • 呼吸道的平滑肌和分泌腺体皆受到迷走神经支配,且都含有蕈毒碱受体
  • 即使是健康的个体,服用 Atropine 都会支气管扩张、减少腺体分泌,对有呼吸道疾病的患者,此作用更明显,虽然抗蕈毒碱药物没有 β 受体药物还要好用
  • 非选择性抗蕈毒碱药物对于治疗 COPD,疗效不大,因为药物会分别阻断节后服交感神经的 M2 autoreceptor 和气管平滑肌 M3 受体,使生理影响互相抵消;但选择性 M3 受体拮抗剂则可以用于治疗 COPD 和气喘
  • 通常在服用吸入麻醉剂之前,会先服用抗蕈毒碱药物,以减少气管分泌物与避免喉痉挛

消化道[编辑]

  • 虽然抗蕈毒碱药物对肠胃的蠕动和分泌功能有巨大的影响,但不可能完全停止这些功能,因为其他像是激素、非胆碱性神经亦可调节肠胃系统
  • 唾液腺
    • 抗蕈毒碱药物对于唾液腺有明显的抑制,因此常会造成口干
  • 胃酸
    • 在抑制胃酸分泌的效果差,虽然可以使酸、胃蛋白酶和黏蛋白分泌减少,但需要大剂量的 Atropine
    • 可以抑制因食物、尼古丁或酒精刺激得 basal 分泌(原文: Basal secretion is blocked more effectively than that stimulated by food, nicotine, or alcohol)
    • Pirenzepine 与其他高效价类似物(如 Telenzepine)可以降低胃酸分泌,副作用比 Atropine 等其他非选择性药物少,认为是因为选择性阻断支配胃的迷走神经节细胞兴奋性 M1 受体
  • 胰脏和小肠线体
    • 分泌功能较不 Atropine 影响,因为主要受激素影响而非迷走神经
  • 平滑肌
    • 基本上,抗蕈毒碱药物会减少平滑肌的 tone 和推进动力,内脏壁会放松,因此胃排空时间延长,肠传递时间也延长
    • 因为高剂量副交感神经促进剂或是非自主神经药物引起的腹泻可以被抗蕈毒碱药物迅速停止(前者)或暂时控制住(后者)
    • 然而,抗蕈毒碱药物引起的肠道“痳痹”是暂时性,通常服用药物后 1~3 天后可以恢复

泌尿与生殖系统[编辑]

  • Atropine 与其类似物会使尿道子宫和膀胱壁放松而减缓排尿
  • 抗蕈毒碱药物对子宫影响不大

汗腺[编辑]

  • Atropine 会抑制热调节汗腺
  • 交感胆碱性纤维支配小汗腺,而它们的蕈毒碱受体会迅速被抗蕈毒碱药物阻断
  • 在成人,如果服用高剂量,会因为上述这些作用,使体温上升;在婴儿或小孩,普通的剂量便会导致 "Atropine fever"

器官系统影响(Goodman 版本)[编辑]

Atropine[编辑]

  • 小剂量,抑制唾液腺,汗腺,支气管腺体分泌
  • 大剂量,散瞳,抑制看近物时水晶体的聚焦,阻断迷走神经对心脏的作用,抑制排尿,抑制肠蠕动,抑制胃蠕动与胃酸分泌
  • 之所以这么多重作用,不是因为各器官组织的蕈毒碱受体对 Atropine 的亲和力不同所致,而是因为 Atropine 缺乏选择性
浓度(毫克) 生理影响
0.5 心跳减慢(微弱),口干(一点),抑制流汗
1 口干(明显,definite),口渴,心跳加速(有时候是继续心跳减慢),瞳孔扩大(中度)
2 心跳快速,心悸,口干(明显,marked),散瞳,看近物模糊(一点)
5 上述影响皆明显(marked),说话与吞咽困难,躁动和疲劳,头痛,皮肤干热,排尿困难,肠蠕动降低
≥10 上述影响更明显(more marked),神经脉冲弱但快速,虹膜几乎消失,视力非常模糊,皮肤干热红,躁动,共济失调,亢奋,幻觉,昏迷
  • 心脏
    • 会改变心跳,但不会影响到血压与心输出量
    • Atropine 常常会造成心律不整,却不会引起心血管症状
    • 因为运动引起的心跳加快不会受 Atropine 影响
    • 对年轻承认肌肉注射 2 毫克 Atropine,能使静止时心跳速率增加 35~40 下/分钟,至于老人与婴儿,尽管是大剂量的 Atropine,都不会引起心跳加快
    • Atropine 可以避免或是恢复胆碱酯、AChE 抑制剂或是其他服交感神经药物,以及迷走神经刺激造成的心跳过慢或是心跳停止