生物化學與分子生物學/細胞受體介導的細胞內信號轉導

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細胞信號轉導的分子機制 - 細胞信號轉導概述 - 細胞內信號轉導分子 - 細胞受體介導的細胞內信號轉導 - 細胞信號轉導的基本規律 - 細胞信號轉導異常與疾病
不同信號轉導分子的特定組合及有序的相互作用,構成不同的信號轉導途徑。因此,對信號轉導的了解,關鍵是各種信號轉導途徑中信號轉導分子的基本組成、相互作用及引起的細胞應答。
目前將各種細胞內受體歸為一類;而依據結構、接收信號的種類、轉換信號方式等差異,膜表面受體則分為三種類型:離子通道受體、GPCR(七次跨膜受體)和酶偶聯受體(單次跨膜受體)。每種類型的受體都有許多種,各種受體激活的信號轉導途徑由不同的信號轉導分子組成,但同一類型受體介導的信號轉導具有共同的特點。本節以幾類典型受體所介導的信號轉導途徑為例,介紹細胞信號轉導的基本特點。

細胞內受體通過分子遷移傳遞信號[編輯]

位於細胞內的受體多為轉錄因子。當與相應配體結合後,能與DNA的順式作用元件結合,在轉錄水平調節基因表達。在沒有信號分子存在時,受體往往與具有抑制作用的蛋白質分子(如熱激蛋白)形成複合物,阻止受體與DNA的結合。沒有結合信號分子的胞內受體主要位於細胞質中,有一些則在細胞核內。
能與該型受體結合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺激素、視黃酸和維生素D等。當激素進入細胞後,如果其受體是位於細胞核內,激素被運輸到核內,與受體形成激素-受體複合物。 如果受體是位於細胞質中,激素則在細胞質中結合受體,導致受體的構象變化,與熱激蛋白分離,並暴露出受體的核內轉移部位及DNA結合部位,激素-受體複合物向細胞核內轉移,穿過核孔,遷移進入細胞核內,並結合於其靶基因鄰近的激素反應元件上。結合於激素反應元件的激素-體複合物再與位於啟動子區域的基本轉錄因子及其他的特異轉錄調節分子作用,從而開放或關閉其靶基因, 進而改變細胞的基因表達譜。不同的激素-受體複合物結合於不同的激素反應元件。

離子通道型受體將化學信號轉變為電信號[編輯]

離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體。離子通道是由蛋白質寡聚體形成的孔道,其中部分單體具有配體結合部位。通道的開放或關閉直接受化學配體的控制,稱為配體門控受體型離子通道,其配體主要為神經遞質。
離子通道受體的典型代表是N型乙醯膽鹼受體,由β、γ、σ亞基以及2個a亞基組成。α亞基具有配體結合部位。兩分子乙醯膽鹼的結合可使通道開放,但即使有乙醯膽鹼的結合,該受體處於通道開放構象狀態的時限仍十分短暫,在幾十毫微秒內又回到關閉狀態。然後乙醯膽鹼與之解離,受體恢復到初始狀態,做好重新接受配體的準備。
離子通道受體信號轉導的最終效應是細胞膜電位改變。這類受體引起的細胞應答主要是去極化與超極化。可以認為,離子通道受體是通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道,如乙醯膽鹼、穀氨酸和5-羥色胺的受體;也可以是陰離子通道,如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。陽離子通道和陰離子通道的差異是由於構成親水性通道的胺基酸組成不同,因而通道表面攜帶有不同電荷所致。

G蛋白偶聯受體通過G蛋白和小分子信使介導信號轉導[編輯]

G蛋白偶聯受體(GPCR)在結構上為單體蛋白,氨基端位於細胞膜外表面,羧基端在胞膜內側,其肽鏈反覆跨膜七次,因此又稱為七次跨膜受體。由於肽鏈反覆跨膜,在膜外側和膜內側形成了幾個環狀結構,分別負責接受外源信號(化學、物理信號)的刺激和細胞內的信號傳遞,受體的胞內部分可與三聚體G蛋白相互作用。此類受體通過G蛋白向下游傳遞信號,因此稱為G蛋白偶聯受體。

G蛋白偶聯受體介導的信號轉導途徑具有相同的基本模式[編輯]

不同的 G 蛋白(不同的αβγ組合)可與不同的下游分子組成信號轉導途徑。 GPCR介導的信號傳遞可通過不同的途徑產生不同的效應,但信號轉導途徑的基本模式大致相同,主要包括以下幾個步驟或階段:①細胞外信號分子結合受體,通過別構效應將其激活。②受體激活G蛋白,G蛋白在有活性和無活性狀態之間連續轉換,稱為 G 蛋白循環(G protein cycle) 。③活化的 G 蛋白激活下游效應分子。不同的α亞基激活不同的效應分子,如 AC、PLC 等效應分子都是由不同的 G 蛋白所激活。有的α亞基可以激活 AC,稱為αs(s 代表 stimulate) ; 有的α亞基可以抑制 AC,稱為αi(i 代表 inhibit)。④G蛋白的效應分子向下游傳遞信號的主要方式是催化產生小分子信使,如 AC 催化產生 cAMP,PLC 催化產生 DAG 和 IP3。有些效應分子可以通過對離子通道的調節改變Ca2+在細胞內的分布,其效應與IP3的效應相似。⑤小分子信使作用於相應的靶分子(主要是蛋白激酶),使之構象改變而激活。⑥蛋白激酶通過磷酸化作用激活一些與代謝相關的酶、與基因表達相關的轉錄因子以及一些與細胞運動相關的蛋白質,從而產生各種細胞應答反應。

不同G蛋白偶聯受體可通過不同途徑傳遞信號[編輯]

不同的細胞外信號分子與相應受體結合後,通過G蛋白傳遞信號,但傳人細胞內的信號並不一樣。這是因為不同的G蛋白與不同的下游分子組成了不同的信號轉導途徑。有幾條途徑是較常見的,本節主要介紹其中3條途徑。
1、cAMP-PKA途徑 該途徑以靶細胞內cAMP濃度改變和PKA激活為主要特徵。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質激素等可激活此途徑。 PKA活化後,可使多種蛋白質底物的絲氨酸/蘇氨酸殘基發生磷酸化,改變其活性狀態,底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關的酶類、離子通道和某些轉錄因子。

  • 調節代謝:PKA可通過調節關鍵酶的活性,對不同的代謝途徑發揮調節作用,如激活糖原磷酸化酶b激酶、激素敏感脂肪酶、膽固醇酯酶,促進糖原、脂肪、膽固醇的分解代謝;抑制乙醯CoA羧化酶、糖原合酶,抑制脂肪合成和糖原合成。
  • 調節基因表達:PKA可修飾激活轉錄調控因子,調控基因表達。如激活後進入細胞核的PKA可使cAMP反應元件結合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的CREB結合於cAMP反應元件(CRE),並與CREB結合蛋白(CBP)結合。與CREB結合後的CBP作用於通用轉錄因子(包括TFⅡB),促進通用轉錄因子與啟動子結合,激活基因的表達。
  • 調節細胞極性:PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道,調節細胞膜電位。

2、IP3/DAG-PKC途徑 促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結合後所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2,生成DAG和IP3。IP3促進細胞鈣庫內的Ca2+迅速釋放,使回細胞質內的Ca2+濃度升高。Ca2+與細胞質內的PKC結合併聚集至質膜。質膜上的DAG、磷脂醯絲氨酸與Ca2+共同作用於PKC的調節結構域,使PKC變構而暴露出活性中心。
受PKC磷酸化修飾的蛋白質包括一些質膜受體、膜蛋白及多種酶,因此,PKC可參與多種生理功能的調節。此外,PKC能使立早基因(immediate-early gene)的轉錄調控因子磷酸化,加速立早基因的表達。立早基因多數為細胞原癌基因(如c-fos), 其表達產物經磷酸化修飾後,進一步活化晚期反應基因並促進細胞增殖。
3、Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶途徑 G蛋白偶聯受體至少可通過三種方式引起細胞內Ca2+ 濃度升高:某些G蛋白可以直接激活細胞質膜上的鈣通道,或通過PKA激活細胞質膜的鈣通道,促進Ca2+流入細胞質;或通過IP3促使細胞質鈣庫釋放Ca2+
細胞質中的Ca2+濃度升高後,通過結合鈣調蛋白傳遞信號。Ca2+/CaM複合物的下游信號轉導分子是一些蛋白激酶,它們的共同特點是可被Ca2+/CaM複合物激活,因而統稱為鈣調蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調蛋白依賴性激酶屬於蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶,如肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)、磷酸化酶激酶( PhK)、鈣調蛋白依賴性激酶(Cal-PK)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。 這些激酶可激活各種效應蛋白質,可在收縮和運動、物質代謝、神經遞質的合成、細胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。 如Cal-PKⅡ可修飾激活突觸蛋白Ⅰ、酪氨酸羥化酶、色氨酸羥化酶、骨骼肌糖原合酶等,參與神經遞質的合成與釋放以及糖代謝等多種細胞功能的調節。

酶偶聯受體主要通過蛋白質修飾或相互作用傳遞信號[編輯]

酶偶聯受體主要是生長因子和細胞因子的受體。此類受體介導的信號轉導主要是調節蛋白質的功能和表達水平、調節細胞增殖和分化。

蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導途徑具有相同的基本模式[編輯]

蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導途徑較複雜。細胞內的蛋白激酶有許多種,不同蛋白激酶組合成不同的信號轉導途徑。各種途徑的具體作用模式雖有差別,但基本模式大致相同,主要包括以下幾個階段:①胞外信號分子與受體結合,導致第一個蛋白激酶被激活。這一步反應是「蛋白激酶偶聯受體」名稱的由來。「偶聯」有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性,此步驟是激活受體胞內結構域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性,此步驟是受體通過蛋白質-蛋白質相互作用激活某種蛋白激酶。②通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉導分子,從而傳遞信號,最終仍是激活一些特定的蛋白激酶。③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、轉錄調控因子等,影響代謝途徑、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。

常見的蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導途徑[編輯]

目前已發現的蛋白激酶偶聯受體介導的信號轉導途徑有十幾條,如JAK-STAT途徑、Smad途徑、PI-3K途徑等,本節介紹最常見的MAPK途徑。以絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)為代表的信號轉導途徑稱為MAPK途徑,其主要特點是具有MAPK級聯反應。MAPK至少有12種,分屬於ERK家族、p38家族、JNK家族。
在不同的細胞中,MAPK途徑的成員組成及誘導的細胞應答有所不同。其中了解最清楚的是Ras/MAPK途徑。Ras/MAPK途徑轉導生長因子,如表皮生長因子(EGF)信號,其基本過程是:①受體與配體結合後形成二聚體,激活受體的蛋白激酶活性;②受體自身酪氨酸殘基磷酸化,形成SH2結合位點,從而能夠結合含有SH2結構域的接頭蛋白Grb2;③Grb2的兩個SH3結構域與SOS分子中的富含脯氨酸序列結合,將SOS活化;④活化的SOS結合Ras蛋白,促進Ras釋放GDP、結合GTP;⑤活化的Ras蛋白(Ras-GTP)可激活MAPKKK, 活化的MAPKKK可磷酸化MAPKK而將其激活,活化的MAPKK將MAPK磷酸化而激 活;⑥活化的MAPK可以轉位至細胞核內,通過磷酸化作用激活多種效應蛋白,從而使細胞對外來信號產生生物學應答。
上述Ras/MAPK途徑是EGFR的主要信號途徑之一。此外,許多單次跨膜受體也可以激活這一信號途徑,甚至G蛋白偶聯受體也可以通過一些調節分子作用在這一途徑。由於EGFR的胞內段存在着多個酪氨酸磷酸化位點,因此除Grb2外,還可募集其他含有SH2結構域的信號轉導分子,激活PLC-IP3/DAG-PKC途徑、PI-3K等其他信號途徑。