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生物化学与分子生物学/细胞受体介导的细胞内信号转导

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细胞信号转导的分子机制 - 细胞信号转导概述 - 细胞内信号转导分子 - 细胞受体介导的细胞内信号转导 - 细胞信号转导的基本规律 - 细胞信号转导异常与疾病
不同信号转导分子的特定组合及有序的相互作用,构成不同的信号转导途径。因此,对信号转导的了解,关键是各种信号转导途径中信号转导分子的基本组成、相互作用及引起的细胞应答。
目前将各种细胞内受体归为一类;而依据结构、接收信号的种类、转换信号方式等差异,膜表面受体则分为三种类型:离子通道受体、GPCR(七次跨膜受体)和酶偶联受体(单次跨膜受体)。每种类型的受体都有许多种,各种受体激活的信号转导途径由不同的信号转导分子组成,但同一类型受体介导的信号转导具有共同的特点。本节以几类典型受体所介导的信号转导途径为例,介绍细胞信号转导的基本特点。

细胞内受体通过分子迁移传递信号

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位于细胞内的受体多为转录因子。当与相应配体结合后,能与DNA的顺式作用元件结合,在转录水平调节基因表达。在没有信号分子存在时,受体往往与具有抑制作用的蛋白质分子(如热激蛋白)形成复合物,阻止受体与DNA的结合。没有结合信号分子的胞内受体主要位于细胞质中,有一些则在细胞核内。
能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲状腺激素、视黄酸和维生素D等。当激素进入细胞后,如果其受体是位于细胞核内,激素被运输到核内,与受体形成激素-受体复合物。 如果受体是位于细胞质中,激素则在细胞质中结合受体,导致受体的构象变化,与热激蛋白分离,并暴露出受体的核内转移部位及DNA结合部位,激素-受体复合物向细胞核内转移,穿过核孔,迁移进入细胞核内,并结合于其靶基因邻近的激素反应元件上。结合于激素反应元件的激素-体复合物再与位于启动子区域的基本转录因子及其他的特异转录调节分子作用,从而开放或关闭其靶基因, 进而改变细胞的基因表达谱。不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件。

离子通道型受体将化学信号转变为电信号

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离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。离子通道是由蛋白质寡聚体形成的孔道,其中部分单体具有配体结合部位。通道的开放或关闭直接受化学配体的控制,称为配体门控受体型离子通道,其配体主要为神经递质。
离子通道受体的典型代表是N型乙酰胆碱受体,由β、γ、σ亚基以及2个a亚基组成。α亚基具有配体结合部位。两分子乙酰胆碱的结合可使通道开放,但即使有乙酰胆碱的结合,该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂,在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离,受体恢复到初始状态,做好重新接受配体的准备。
离子通道受体信号转导的最终效应是细胞膜电位改变。这类受体引起的细胞应答主要是去极化与超极化。可以认为,离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道,如乙酰胆碱、谷氨酸和5-羟色胺的受体;也可以是阴离子通道,如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。阳离子通道和阴离子通道的差异是由于构成亲水性通道的氨基酸组成不同,因而通道表面携带有不同电荷所致。

G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导

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G蛋白偶联受体(GPCR)在结构上为单体蛋白,氨基端位于细胞膜外表面,羧基端在胞膜内侧,其肽链反复跨膜七次,因此又称为七次跨膜受体。由于肽链反复跨膜,在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构,分别负责接受外源信号(化学、物理信号)的刺激和细胞内的信号传递,受体的胞内部分可与三聚体G蛋白相互作用。此类受体通过G蛋白向下游传递信号,因此称为G蛋白偶联受体。

G蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式

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不同的 G 蛋白(不同的αβγ组合)可与不同的下游分子组成信号转导途径。 GPCR介导的信号传递可通过不同的途径产生不同的效应,但信号转导途径的基本模式大致相同,主要包括以下几个步骤或阶段:①细胞外信号分子结合受体,通过别构效应将其激活。②受体激活G蛋白,G蛋白在有活性和无活性状态之间连续转换,称为 G 蛋白循环(G protein cycle) 。③活化的 G 蛋白激活下游效应分子。不同的α亚基激活不同的效应分子,如 AC、PLC 等效应分子都是由不同的 G 蛋白所激活。有的α亚基可以激活 AC,称为αs(s 代表 stimulate) ; 有的α亚基可以抑制 AC,称为αi(i 代表 inhibit)。④G蛋白的效应分子向下游传递信号的主要方式是催化产生小分子信使,如 AC 催化产生 cAMP,PLC 催化产生 DAG 和 IP3。有些效应分子可以通过对离子通道的调节改变Ca2+在细胞内的分布,其效应与IP3的效应相似。⑤小分子信使作用于相应的靶分子(主要是蛋白激酶),使之构象改变而激活。⑥蛋白激酶通过磷酸化作用激活一些与代谢相关的酶、与基因表达相关的转录因子以及一些与细胞运动相关的蛋白质,从而产生各种细胞应答反应。

不同G蛋白偶联受体可通过不同途径传递信号

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不同的细胞外信号分子与相应受体结合后,通过G蛋白传递信号,但传人细胞内的信号并不一样。这是因为不同的G蛋白与不同的下游分子组成了不同的信号转导途径。有几条途径是较常见的,本节主要介绍其中3条途径。
1、cAMP-PKA途径 该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和PKA激活为主要特征。胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等可激活此途径。 PKA活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化,改变其活性状态,底物分子包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。

  • 调节代谢:PKA可通过调节关键酶的活性,对不同的代谢途径发挥调节作用,如激活糖原磷酸化酶b激酶、激素敏感脂肪酶、胆固醇酯酶,促进糖原、脂肪、胆固醇的分解代谢;抑制乙酰CoA羧化酶、糖原合酶,抑制脂肪合成和糖原合成。
  • 调节基因表达:PKA可修饰激活转录调控因子,调控基因表达。如激活后进入细胞核的PKA可使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的CREB结合于cAMP反应元件(CRE),并与CREB结合蛋白(CBP)结合。与CREB结合后的CBP作用于通用转录因子(包括TFⅡB),促进通用转录因子与启动子结合,激活基因的表达。
  • 调节细胞极性:PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道,调节细胞膜电位。

2、IP3/DAG-PKC途径 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜组分PIP2,生成DAG和IP3。IP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放,使回细胞质内的Ca2+浓度升高。Ca2+与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域,使PKC变构而暴露出活性中心。
受PKC磷酸化修饰的蛋白质包括一些质膜受体、膜蛋白及多种酶,因此,PKC可参与多种生理功能的调节。此外,PKC能使立早基因(immediate-early gene)的转录调控因子磷酸化,加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因(如c-fos), 其表达产物经磷酸化修饰后,进一步活化晚期反应基因并促进细胞增殖。
3、Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶途径 G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+ 浓度升高:某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道,或通过PKA激活细胞质膜的钙通道,促进Ca2+流入细胞质;或通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+
细胞质中的Ca2+浓度升高后,通过结合钙调蛋白传递信号。Ca2+/CaM复合物的下游信号转导分子是一些蛋白激酶,它们的共同特点是可被Ca2+/CaM复合物激活,因而统称为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。钙调蛋白依赖性激酶属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶,如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、磷酸化酶激酶( PhK)、钙调蛋白依赖性激酶(Cal-PK)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。 这些激酶可激活各种效应蛋白质,可在收缩和运动、物质代谢、神经递质的合成、细胞分泌和分裂等多种生理过程中起作用。 如Cal-PKⅡ可修饰激活突触蛋白Ⅰ、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、骨骼肌糖原合酶等,参与神经递质的合成与释放以及糖代谢等多种细胞功能的调节。

酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号

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酶偶联受体主要是生长因子和细胞因子的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。

蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式

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蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径较复杂。细胞内的蛋白激酶有许多种,不同蛋白激酶组合成不同的信号转导途径。各种途径的具体作用模式虽有差别,但基本模式大致相同,主要包括以下几个阶段:①胞外信号分子与受体结合,导致第一个蛋白激酶被激活。这一步反应是“蛋白激酶偶联受体”名称的由来。“偶联”有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性,此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受体自身没有蛋白激酶活性,此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶。②通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子,从而传递信号,最终仍是激活一些特定的蛋白激酶。③蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等,影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。

常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径

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目前已发现的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径有十几条,如JAK-STAT途径、Smad途径、PI-3K途径等,本节介绍最常见的MAPK途径。以丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)为代表的信号转导途径称为MAPK途径,其主要特点是具有MAPK级联反应。MAPK至少有12种,分属于ERK家族、p38家族、JNK家族。
在不同的细胞中,MAPK途径的成员组成及诱导的细胞应答有所不同。其中了解最清楚的是Ras/MAPK途径。Ras/MAPK途径转导生长因子,如表皮生长因子(EGF)信号,其基本过程是:①受体与配体结合后形成二聚体,激活受体的蛋白激酶活性;②受体自身酪氨酸残基磷酸化,形成SH2结合位点,从而能够结合含有SH2结构域的接头蛋白Grb2;③Grb2的两个SH3结构域与SOS分子中的富含脯氨酸序列结合,将SOS活化;④活化的SOS结合Ras蛋白,促进Ras释放GDP、结合GTP;⑤活化的Ras蛋白(Ras-GTP)可激活MAPKKK, 活化的MAPKKK可磷酸化MAPKK而将其激活,活化的MAPKK将MAPK磷酸化而激 活;⑥活化的MAPK可以转位至细胞核内,通过磷酸化作用激活多种效应蛋白,从而使细胞对外来信号产生生物学应答。
上述Ras/MAPK途径是EGFR的主要信号途径之一。此外,许多单次跨膜受体也可以激活这一信号途径,甚至G蛋白偶联受体也可以通过一些调节分子作用在这一途径。由于EGFR的胞内段存在着多个酪氨酸磷酸化位点,因此除Grb2外,还可募集其他含有SH2结构域的信号转导分子,激活PLC-IP3/DAG-PKC途径、PI-3K等其他信号途径。