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生物化學與分子生物學/蛋白質合成的干擾和抑制

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蛋白質的合成 - 蛋白質合成體系 - 胺基酸與tRNA的連接 - 肽鏈的合成過程 - 蛋白質合成後的加工和靶向輸送 - 蛋白質合成的干擾和抑制
蛋白質生物合成是許多藥物和毒素的作用靶點。這些藥物或毒素通過阻斷原核或真核生物蛋白質合成體系中某組分的功能,來干擾和抑制蛋白質合成過程。真核生物與原核生物的翻譯過程既相似又有差別,這些差別在臨床醫學中有重要應用價值。如抗生素能殺滅細菌但對真核細胞無明顯影響,因此原核生物蛋白質合成所必需的關鍵組分可作為研發抗菌藥物的靶點。此外,蛋白質合成的每一步反應幾乎都可被特定的抗生素所抑制,這些抗生素可被用於蛋白質合成機制的研究。某些毒素作用於基因信息傳遞過程,對毒素作用機制的研究,不僅有助於理解其致病機制,還可從中探索研發新藥的途徑。

許多抗生素通過抑制蛋白質合成發揮作用[編輯]

某些抗生素(antibiotic)可抑制細胞的蛋白質合成,僅僅作用於原核細胞蛋白質合成的抗生素可作為抗菌藥,抑制細菌生長和繁殖,預防和治療感染性疾病。作用於真核細胞蛋白質合成的抗生素可以作為抗腫瘤藥。

抑制肽鏈合成起始的抗生素[編輯]

伊短菌素(edeine)和密旋黴素(pactamycin)可引起mRNA在核糖體上錯位,從而阻礙翻譯起始複合物的形成,對原核生物和真核生物的蛋白質合成均有抑制作用。伊短菌素還可以影響起始氨醯-tRNA的就位和IF3的功能。晚黴素(everninomicin)結合於原核23S rRNA, 阻止fMet-tRNAfMet的轉位。

抑制肽鏈延長的抗生素[編輯]

  1. 干擾進位的抗生素 四環素(tetracycline)特異性結合30S亞基的A位,從而抑制氨醯-tRNA的進位。粉黴素(pulvomycin)可降低EF-Tu的GTP酶活性,從而抑制EF-Tu與氨醯-tRNA結合;黃色黴素(kirromycin)可阻止EF-Tu從核糖體釋出。
  2. 引起讀碼錯誤的抗生素 氨基糖苷類抗生素能與30S亞基結合,影響翻譯的準確性。例如,鏈黴素(streptomycin)與30S亞基結合,在較低濃度時引起讀碼錯誤(在高濃度時是抑制蛋白質合成的起始);潮黴素B(hygromycin B)和新黴素(neomycin)能與16S rRNA及rpS12結合,干擾30S亞基的解碼部位,引起讀碼錯誤。這些抗生素均能使延長中的肽鏈引入錯誤的胺基酸殘基,從而改變細菌蛋白質合成的忠實性。
  3. 影響成肽的抗生素 氯黴素(chloramphenicol)可結合核糖體50S亞基,通過阻止肽醯轉移而抑制肽鍵形成;林可黴素(lincomycin)作用於A位和P位,阻止tRNA在這兩個位置就位而抑制肽鍵形成;大環內酯類抗生素如紅黴素(erythromycin)能與核糖體50S亞基中肽鏈排出通道結合,阻止新生肽鏈從核糖體大亞基中排出,從而阻止肽鍵的進一步形成;嘌呤黴素(puromycin)的結構與酪氨醯-tRNA相似,在翻譯中可取代酪氨醯-tRNA而進入核糖體A位,中斷肽鏈合成;放線菌酮 (cycloheximide)特異性抑制真核生物核糖體肽醯轉移酶的活性。
  4. 影響轉位的抗生素 夫西地酸(fusidic acid)、硫鏈絲菌膚(thiostrepton)和微球菌素(micrococcin)抑制EF-G的轉位酶活性,從而阻止核糖體轉位。大觀黴素(spectinomycin)結合核糖體30S亞基,阻礙小亞基變構,抑制轉位反應。

某些毒素抑制真核生物的蛋白質合成[編輯]

某些毒素可通過干擾真核生物的蛋白質合成而呈現毒性。白喉毒素(diphtheria toxin)是真核細胞蛋白質合成的抑制劑,它作為一種修飾酶,可使eEF2發生ADP-核糖基化修飾,生成eEF2-腺苷二磷酸核糖衍生物,使eEF2失活,從而抑制蛋白質的合成。
蓖麻毒蛋白(ricin)是蓖麻籽中所含的植物糖蛋白,由A、B兩條肽鏈組成,兩條肽鏈之間由一個二硫鍵連接。A鏈是一種蛋白酶,可作用於真核生物核糖體大亞基的28S rRNA, 特異催化其中一個腺苷酸發生脫嘌呤反應,導致28S rRNA降解而使核糖體大亞基失活。B鏈對A鏈發揮毒性起重要的促進作用,另外B鏈上的半乳糖結合位點也是蓖麻毒蛋白發揮毒性作用的活性部位。